[發明專利]一種艾樂替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201710263669.3
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN107033125B
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 寧婷;童明;李濤
• 申請（專利權）人: 湖南博奧德藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 陳介雨

1.一種艾樂替尼的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

(1)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛：將2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯在還原劑和溶劑組成的體系中進行還原反應，得到2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛；

(2)制備3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：將2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛與2,2-二氯乙酸叔丁酯在堿試劑、相轉移催化劑和溶劑組成的體系中進行加成重排反應，得到3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯；

(3)制備3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：將3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯與間氨基苯甲腈在縛酸劑堿、無機鹽和溶劑組成的體系中進行取代反應，得到3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯；

(4)制備6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸：將3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯在酸催化劑和路易斯酸催化劑的作用下進行環化反應，接著進行水解反應，得到6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸；

(5)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：將6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸在酸催化劑和溶劑組成的體系中進行環化反應，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；

(6)制備艾樂替尼：將9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈在用于硼酸化反應的溶劑中，先與正丁基鋰反應，接著與有機硼試劑進行硼酸化反應，再將得到的6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸和溴乙烷在金屬催化劑、無機鹽、用于催化偶聯反應的溶劑和水組成的體系中進行催化偶聯反應，得到艾樂替尼。

2.根據權利要求1所述的一種艾樂替尼的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的還原劑為二異丁基氫化鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉；所述的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或1,4-二氧六環；其中，2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯、還原劑之間的摩爾比為1.0∶(1.2～1.6)。

3.根據權利要求1所述的一種艾樂替尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的堿試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、異丙醇鈉或叔戊醇鉀；所述的相轉移催化劑為四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、甲基三辛基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨；所述的溶劑為四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈或1,4-二氧六環；其中，2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛、2,2-二氯乙酸叔丁酯、堿試劑、相轉移催化劑之間的摩爾比為1.0∶(1.2～1.4)∶(1.2～1.4)∶(0.02～0.10)。