[發明專利]一種艾樂替尼中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710263657.0
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN106892860B
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: 陳健;李濤;鐘云健
• 申請（專利權）人: 湖南博奧德藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 陳介雨

1.一種艾樂替尼中間體的制備方法，所述中間體為4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，其特征在于，所述中間體的制備方法包括如下步驟：

(1)制備5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：將2-(4-乙基-3-羥基苯基)乙酸乙酯與三氟甲基磺酸酐在縛酸劑堿體系中進行三氟甲磺酸酯化反應，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯；

(2)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：將5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進行取代反應，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯；

(3)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：將2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯與碘甲烷在堿試劑和溶劑組成的體系中進行雙甲基化反應，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯；

(4)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：將2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯加入到由堿試劑、溶劑和水組成的體系中進行水解反應，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸；

(5)制備4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：將2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸與丙二酸單叔丁酯在氯化鎂、縛酸劑堿、縮合劑和溶劑組成的體系中進行縮合反應，得到4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯。

2.根據權利要求1所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基嗎啡啉、N-乙基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；其中，2-(4-乙基-3-羥基苯基)乙酸乙酯、三氟甲基磺酸酐、縛酸劑堿三者之間的摩爾比為1.0∶(1.2～1.5)∶(1.5～2.5)。

3.根據權利要求1所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的縛酸劑堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六環；其中，5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)嗎啉、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)。

4.根據權利要求1所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的堿試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或異丙醇；其中，2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯、碘甲烷、堿試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)。

5.根據權利要求1所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述的堿試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫；所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇；其中，2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯、堿試劑、溶劑、水之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.4)∶(10.0～25.0)∶(5.0～10.0)。