[發明專利]一種艾樂替尼中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710263657.0
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN106892860B
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: 陳健;李濤;鐘云健
• 申請（專利權）人: 湖南博奧德藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 陳介雨

本發明公開了一種艾樂替尼中間體4?{4?乙基?3?[4?(嗎啉?4?基)哌啶?1?基]苯基}?4?甲基?3?氧代戊酸叔丁酯的制備方法。該方法將2?(4?乙基?3?羥基苯基)乙酸乙酯與三氟甲基磺酸酐進行三氟甲磺酸酯化反應；將得到的5?[(乙氧基羰基)甲基]?2?乙基苯基三氟甲磺酸酯與4?(4?哌啶基)嗎啉進行取代反應；將得到的2?{4?乙基?3?[4?(嗎啉?4?基)哌啶?1?基]苯基}乙酸乙酯與碘甲烷進行雙甲基化反應；將得到的2?{4?乙基?3?[4?(嗎啉?4?基)哌啶?1?基]苯基}?2?甲基丙酸乙酯進行水解反應；將得到的2?{4?乙基?3?[4?(嗎啉?4?基)哌啶?1?基]苯基}?2?甲基丙酸與丙二酸單叔丁酯進行縮合反應，得到艾樂替尼中間體。該方法操作簡化，成本較低，是一種綠色環保工藝方法，適用于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種艾樂替尼中間體的制備方法。

背景技術

新型間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑艾樂替尼(Alectinib)的化學名為9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化學結構式為：

艾樂替尼是羅氏制藥公司的分公司Chugai Pharmaceutical發明的創新藥物，已經獲得了美國FDA突破性治療藥物資格認定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療ALK基因突變的晚期(轉移性)非小細胞肺癌(NSCLC)，或對克里唑替尼耐受的患者的治療。

專利US20130143877和WO2012023597A1公開的一種制備艾樂替尼的合成路線：以7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過雙甲基化和溴化反應，然后與苯肼的Fischer吲哚合成法進行環合反應，接著經過氧化引入11-羰基，再通過甲氧基水解得到的羥基進行三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經還原反應得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

由于整個合成路線步驟較長，操作繁瑣，成本較高，不利于放大生產和產業化推廣。

專利US20120083488公開的艾樂替尼的合成路線，以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯為起始原料，經過縮合、環合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環合，得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

專利CN104402862A公開的艾樂替尼的合成路線如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作為起始物原料：

以上兩組合成路線的起始原料均比較昂貴，不易獲得，因而需要合成制備；由于兩組合成路線的中間體產物和最終產品含雜質和副產物較多，因而純化需要使用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，不利于產業化生產推廣，因此有必要探索工藝流程短、操作簡單、成本低廉而藉以適合工業化生產的艾樂替尼的制備方法。

針對現有技術中存在的不足和缺陷，本申請人同時提出一份專利申請，該專利申請公開了一種艾樂替尼的制備方法[文件代號(B1-1)]，其中涉及的關鍵中間體是4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，其工藝流程短、操作簡單、成本低廉而藉以適合工業化生產，公開的合成路線為：

發明內容

本發明的目的是提供一種艾樂替尼中間體的制備方法。所述艾樂替尼中間體的化學名稱為4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，化學結構式如式(I)所示：