[發明專利]新型PD-1抑制劑及其應用

在審

• 申請號: 201710261800.2
• 申請日: 2017-04-20
• 公開（公告）號: CN108727453A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 李洪林;朱麗麗;王霞;全麗娜;刁妍妍
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;C07J9/00;C07J5/00;C07J3/00;C07J7/00;C07J21/00;C07J71/00;C07J17/00;C07J43/00;C07J53/00;A61K31/566;A61K31/565;A61K31/567
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;陸鳳

本發明涉及作為PD?1阻斷劑的甾體類衍生物及其應用。具體而言，本發明涉及下式I所示化合物、含有下式I化合物的藥物組合物及所述化合物在治療PD?1介導的相關疾病以及制備治療PD?1介導相關疾病的藥物中的用途：

技術領域

本發明涉及藥物化學領域；具體來說，本發明涉及靶向hPD-1蛋白的甾體類衍生物及其應用。

背景技術

總所周知，人體內有個強大而復雜的免疫系統，它對外可以抵御入侵的細菌和病毒，對內可以清除損傷及衰老的細胞，甚至還可以監視突變的細胞。免疫系統主要分為抗原提呈細胞(APC)和T細胞。APC可以加工并提呈抗原，T細胞接受到APC提呈的特異性抗原信號，再在APC表面的共刺激分子的作用下，不斷的增殖活化。T細胞的活化不僅需要APC提供的第一信號的刺激，而且需要共刺激分子提供的第二信號的刺激。這些共刺激分子不僅提供增強免疫的共刺激信號，而且還提供抑制免疫的共抑制信號，它倆共同作用從而達到條件免疫的效果。這些共抑制信號被稱為免疫檢查點。T細胞表面存在著一系列的免疫抑制性分子，如PD-1、CTLA-4、Tim-3、SLAM等，這些免疫抑制性分子可以與其相應的配體結合從而激活免疫抑制調節通路，導致T細胞功能的衰竭。其中，PD-1/PD-L1通路是目前的一個研究熱點。

PD-1是T細胞表面一個重要的免疫抑制受體，由288個氨基酸組成的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，最初是通過消減雜交技術從小鼠處于凋亡狀態的雜交瘤及造血祖細胞系克隆獲得，被認為與細胞凋亡相關而命名為程序性死亡分子-1(programmed death-1，PD-1)。PD-1蛋白主要在T細胞、B細胞、NK細胞呈誘導性上調表達。PD-L1和PD-L2是PD-1的兩個內源性配體，PD-L1在活化的T細胞、B細胞、單核細胞和多種類型的腫瘤細胞中均有表達，而PD-L2主要表達于活化的巨噬細胞、樹突細胞、骨髓來源的基質細胞和個別腫瘤細胞上。因此，PD-L1比PD-L2更普遍。大量研究表明活化的T細胞上的PD-1與其配體相互作用可顯著抑制效應性T細胞的生物學功能，從而可能會引起一些腫瘤的免疫逃逸、自身免疫性疾病、病毒感染性疾病等的發生。阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2的相互作用具有很好的應用前景。

目前針對于PD-1與PD-L1通路的抗體主要分為兩種：1、結合PD-1，從而阻斷PD-1與PD-L1的相互作用；2、結合PD-L1，從而阻斷PD-1與PD-L1的相互作用。結合PD-1的抗體主要以Nivolumab和Pembrolizumab為代表；結合PD-L1的抗體主要以BMS-936559和MPDL3280A為代表。但是這些大分子的抗體藥物具有生產成本高、易產生免疫原性等缺點。因此研究生產成本低、不易產生免疫原性、易透過組織，具有更好的穩定性的小分子藥物具有良好的應用前景。據報道，施貴寶公司研究的化合物BMS-8，BMS-202與PD-L1具有很好的結合，為我們設計阻斷PD-1/PD-L1的相互作用的小分子藥物提供了參考。

綜上所述，研究開發小分子抑制劑作為阻斷PD-1/PD-L1相互作用的候選藥物具有重要的臨床意義和應用前景。

發明內容

本發明的目的在于提供能夠作為阻斷PD-1/PD-L1相互作用的小分子藥物，這種小分子藥物應具備生產成本低、不易產生免疫原性、易透過組織，具有更好的穩定性等優點。

在第一方面，本發明提供式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物在制備PD-1抑制劑中的用途：

式中，

A、B、C、D各自獨立選自飽和或不飽和的5-6元碳環或雜環；

R₁選自：氫、羰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羧基、磺酸酯基、氰基、N,N-二烷基、C1-C6烷基甲酰氧基、C1-C6烷基甲酰氧基甲基、羥亞氨基；

m為0-6，優選1-4的任一整數；