[發明專利]一種培哚普利控釋片及其制備方法

在審

• 申請號: 201710260133.6
• 申請日: 2017-04-20
• 公開（公告）號: CN106983731A
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發明（設計）人: 姜允菊;杜芳;黃丹;陳亞;葛楊莎
• 申請（專利權）人: 上藥東英（江蘇）藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/30;A61K9/22;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/36;A61K38/05;A61P9/12
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種培哚普利單室雙層滲透泵型控釋片及其制備方法。

背景技術

滲透泵最先于1973年由Higuchi設計并申請專利,Theeuwes于1975年發表了有關滲透泵的基本理論。Alza公司一直致力于滲透泵的研究與開發,并于80年代初期將滲透泵首次應用于臨床。進入90年代后,關于滲透泵的研究如雨后春筍涌現,滲透泵的種類和產品越來越多。

口服滲透泵制劑是目前應用最廣泛的滲透泵制劑，一般由片芯和包衣膜兩部分構成。按照結構特點可以將口服滲透泵分為單室滲透泵,多室滲透泵和液體擬滲透泵系統。單室滲透泵又可分為單層滲透泵和雙層滲透泵。對于大多數藥物,可以通過制備單層滲透泵達到控釋目的。單室滲透泵是將藥物與滲透活性物質制成片芯后,用水不溶性高分子材料對片芯進行包衣形成半透性的剛性外膜,然后用激光等技術在該膜上制成孔徑適宜的釋藥小孔。當水分通過單室滲透泵的外包衣膜進入片芯后,片芯中的滲透活性物質和藥物溶解產生高滲透壓,使外部的水分能不斷進入片芯,迫使藥物從小孔恒速釋放,達到控制藥物釋放的效果。

但是，對于難溶性藥物,在片芯中內難以形成較高的飽和濃度，維持藥物的恒速釋放,所以難溶性藥物不宜制成單層滲透泵，需要依靠外部力量促進藥物的釋放。而單室雙層滲透泵正好能滿足這一需求，通過制備雙層片芯，在普通片芯的基礎上壓制助推層，利用助推層中高分子材料吸水膨脹作用,推動含藥層中的混懸液從釋藥孔中釋出,達到恒速釋藥的目的。目前,國外采用雙層滲透泵技術上市的品種，如硝苯地平控釋片、格列吡嗪控釋片等,取得了良好的治療和商業效果。因此,雙層滲透泵制劑技術是制備難溶性藥物滲透泵型制劑最為成熟、最適宜工業化生產的方法。

高血壓是當今世界最常見的心腦血管疾病之一。由于高血壓與遺傳、年齡、工作、飲食等因素密切相關，導致高血壓發病率及發病人數急劇增加。目前，我國高血壓患者人數已突破3億。高血壓是一種慢性疾病，必須堅持長期服藥才能保持血壓平穩，控制病情。

血管緊張素轉換酶抑制劑是上世紀80年代發展起來的一類應用廣泛的抗心血管疾病藥物,己成為治療高血壓及心力衰竭的基石,同時對心臟、血管及腎臟較好的保護作用。培哚普利化學名(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)丁基]氨基]丙酰基]八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁胺鹽，屬于第三代強效、長效的血管緊張素轉換酶抑制劑，主要通過抑制血管緊張素轉化酶的活性，減少血管阻力,發揮較好的降壓效果。對高血壓患者的并發癥也具有良好療效,如延緩糖尿病性腎病的進展、減輕腎小球硬化以及左心室肥厚、改善左心收縮功能、降低心梗后并發癥及死亡率。培哚普利是一種前體藥物,體外基本無活性,在體內迅速代謝為培哚普利拉,發揮治療作用。但是，培哚普利拉的生成量受飲食的影響，食物會改變其生物利用度，所以培哚普利片必須飯前服用。另外，培哚普利片中藥物的釋放還容易受到胃腸排空、pH值等因素的影響，不利于藥物的吸收，維持平穩的血藥濃度。因此，需要通過一種工藝簡單、釋放穩定、療效良好的培哚普利控釋制劑。

發明內容

本發明的目的在于克服目前臨床使用的培哚普利片的不足，如溶解度低，食物及胃排空對藥物吸收的影響。以培哚普利為主藥制成雙層滲透泵型控釋片。該制劑的優勢在利用雙層滲透泵片芯助推層中高分子材料吸水膨脹作用,促進含藥層中的藥物從釋藥小孔釋放,達到恒速釋藥的目的；另外，滲透泵片可以減少胃腸道生理因素對藥物釋放及吸收的影響，有利于維持穩定有效的血藥濃度，提高高血壓的治療療效。

本發明提供了培哚普利及其藥學上可接受的鹽的滲透泵控釋片為單室雙層滲透泵控釋制劑，包含雙層片芯，半透性薄膜包衣和釋藥小孔。當水分通過半滲透性膜進入片芯后，親水性高分子材料吸水膨脹,作為雙層滲透泵片的動力層,將水化后的含藥層混懸液從釋藥小孔中恒速推出,完成零級釋藥過程。

本發明所述的培哚普利單室雙層滲透泵型控釋藥物組合物由含藥層和助推層組成的片芯，在片芯外包有控釋包衣膜并在包衣膜含藥層一側表面采用激光打一個釋藥小孔。

其中所述組合物包括培哚普利或其藥學上可接受的鹽和賦形劑組成，所述的片芯的包括高分子助懸物質、滲透壓活性物質、促滲劑、高分子溶脹物質、潤滑劑、助流劑的一種或者幾種；控釋包衣膜由成膜材料、致孔劑、增塑劑的一種或幾種組成。