[發(fā)明專利]一種含大黃酸的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710258174.1
• 申請日: 2017-04-19
• 公開（公告）號: CN107243079B
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁廣;趙承光;李華猛;康艷亭;劉志國;周斌;戴璇璇;胡萬樂
• 申請（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué);溫州廣成生物科技有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/192;A61K31/517;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 杭州之江專利事務(wù)所(普通合伙) 33216
• 代理人: 張勛斌

本發(fā)明公開了一種含大黃酸的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，該藥物組合物包括大黃酸和EGFR抑制劑。細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果顯示，大黃酸和EGFR抑制劑聯(lián)用時(shí)，可以對產(chǎn)生耐藥性的腫瘤細(xì)胞具有更好的抑制效果，具有較好的抗腫瘤潛力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物領(lǐng)域，具體涉及一種含大黃酸的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

EGFR/MEK是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一種酪氨酸激酶，其與配體結(jié)合后可影響細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、存活、血管生成和腫瘤發(fā)生等一系列復(fù)雜過程，EGFR/MEK抑制劑已逐漸應(yīng)用于臨床腫瘤治療。但隨著時(shí)間的推移，EGFR/MEK抑制劑靶向治療出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象。由于EGFR/MEK調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，該耐藥現(xiàn)象可能與多個(gè)傳導(dǎo)通路紊亂有關(guān),包括配體自分泌/旁分泌的產(chǎn)生、受體突變、下游信號蛋白的組成性活化以及旁路信號途徑的激活。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3(Signal Transducer and Activator ofTranscription,STAT3)是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子家族的重要成員之一，因其可介導(dǎo)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤的生成而被確認(rèn)為癌基因。目前研究表明，STAT3及其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及浸潤轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，并且與腫瘤細(xì)胞的耐藥有關(guān)。STAT3不僅可以作為EGFR信號通路中的一個(gè)重要下游調(diào)節(jié)因子，參與EGFR/MEK介導(dǎo)的癌細(xì)胞的遷移與侵襲，也可以通過IL-6/STAT3通路及其他信號通路進(jìn)行非EGFR依賴性地激活，從而成為獨(dú)立于EGFR/MEK，調(diào)控細(xì)胞增殖存活等多種生物學(xué)功能的重要信號通路，進(jìn)一步可能成為EGFR/MEK抑制劑耐藥過程中被激活而促進(jìn)細(xì)胞增殖存活的一條重要旁路。因此，STAT3信號通路的反饋性激活是腫瘤細(xì)胞對EGFR/MEK抑制劑耐藥的新機(jī)制，有必要尋找與EGFR/MEK抑制劑聯(lián)合使用的輔助藥物，從而克服耐藥、更好地治療腫瘤。

近年來從中草藥和常見的天然產(chǎn)物中尋找毒副作用小的抗腫瘤藥物已成為研究熱點(diǎn)。大黃酸是常見的天然產(chǎn)物，具有抗腫瘤作用且毒性較低，公開號為CN 103505448 A的中國專利申請公開了一種大黃酸在治療纖維化病癥和腫瘤的應(yīng)用，然而大黃酸的抗腫瘤效果不夠強(qiáng)，往往需要使用較大的劑量。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尤其是腫瘤的治療中，聯(lián)合用藥已成為一種趨勢。單藥治療時(shí)，不可能通過無限增加劑量而提高療效，因?yàn)殡S之而來的必然是不良反應(yīng)的增加。相當(dāng)一部分抗腫瘤藥都有可能危及患者生命的不良反應(yīng)。選用不良反應(yīng)不相疊加的藥物聯(lián)合治療不僅可因劑量低而最大限度地減少不良反應(yīng)，還可能通過藥物的協(xié)同作用增加療效。然而兩種藥物聯(lián)合使用的時(shí)候，可能產(chǎn)生拮抗作用，也可能產(chǎn)生協(xié)同作用，因此，開發(fā)出具有協(xié)同作用的藥物組合可以避免單獨(dú)用藥的缺陷，具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種含大黃酸的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，該藥物組合物對產(chǎn)生耐藥性的癌細(xì)胞具有較好的療效。

一種含大黃酸的藥物組合物，包括大黃酸和EGFR/MEK抑制劑。

細(xì)胞試驗(yàn)表明，大黃酸可以降低癌細(xì)胞p-STAT3(Y705)的水平，而STAT3在EGFR/MEK抑制劑耐藥過程中的重要作用，當(dāng)癌細(xì)胞中的p-STAT3(Y705)水平升高時(shí)，其對EGFR/MEK抑制劑的耐藥性增加。大黃酸通過抑制STAT3磷酸化，可以有效減緩EGFR/MEK抑制劑的耐藥性，因此，大黃酸可以作為一種STAT3抑制劑，用于輔助治療癌癥。

同時(shí)，更進(jìn)一步的細(xì)胞試驗(yàn)表明，當(dāng)將大黃酸與EGFR/MEK抑制劑組合使用時(shí)，與單獨(dú)的EGFR/MEK抑制劑相比，對癌細(xì)胞具有更好的抑制效果，尤其是那些已經(jīng)對EGFR/MEK抑制劑產(chǎn)生一定耐藥性的癌細(xì)胞，聯(lián)合使用的效果尤其好。

作為優(yōu)選，所述的EGFR抑制劑為Afatinib(阿法替尼)、Erlotinib(厄洛替尼)。MEK抑制劑為GSK1120212(Tramatinib)中的一種或者多種，此時(shí)，藥物組合物的協(xié)同效果更好。