[發明專利]核苷之烴氧基芐基氨基磷酸/膦酸酯衍生物的制備及其醫藥用途

在審

• 申請號: 201710255252.2
• 申請日: 2017-04-12
• 公開（公告）號: CN107286190A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: 劉沛
• 申請（專利權）人: 劉沛
• 主分類號: C07F9/24
• 分類號: C07F9/24;C07F9/6558;C07F9/6561;C07H1/00;C07H19/10;C07H19/12;A61K31/675;A61K31/7076;A61K31/7072;A61K31/706;A61K31/7068;A61P31/18;A61P31/
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體而言，涉及一種由D-或L-氨基酸酯和烴氧基取代芐醇共同構成的新型核苷氨基磷酸/膦酸酯前藥及其制備方法和用途。

發明背景

核苷類化合物是脫氧核糖核酸和核糖核酸，也即生物遺傳基因DNA與RNA的結構單體，在所有生命體中皆有重要功能，并被廣泛用于病毒感染和癌癥的治療。1960年代以來，許多生物活性的核苷類似物被用于治療各種病毒感染，如皰疹、艾滋病、乙型和丙型肝炎。這些人工合成的核苷類似物、能夠通過阻斷病毒核酸鏈的生長，破壞病毒基因的復制，成為抗病毒藥物(圖1)。

如圖1所示，核苷必須首先分三步活化成三磷酸核苷，才能參與DNA或RNA的合成，進而表現出生理活性。當一個核苷類似物能夠選擇性打入病毒或癌細胞的遺傳基因，阻止其核酸鏈復制繁殖，同時對宿主細胞基因無傷害(毒性)時，這個核苷類似物就可成為抗病毒或抗癌藥物。

三磷酸核苷本身由于攜帶多個負電荷、極性非常高，難以通過細胞壁而進入細胞內部，所以不能直接作為抗病毒藥物使用。早期核苷類抗病毒藥物的形式就是極性適中的核苷本身，它在進入細胞后在宿主細胞激酶(kinase)作用下分三步磷酰化，最終成為三磷酸核苷而發揮藥效。近來隨著核苷磷酸酯類前藥技術的進步，用化學的方法直接將單磷酸的低極性等價結構單元引入核苷分子中，使核苷磷酸酯前藥在進入細胞內部后再釋放出單磷酸核苷，而不必受核苷激酶的選擇性限制。由此，核苷磷酸酯前藥就成為了升級核苷類藥物性能的流行方式。

核苷前藥的研究是當前一個熱點，尤其磷酸酯類前藥是一種最有效的升級核苷藥物的方式，也能夠使得一些由于核苷激酶限制不能磷酰化的核苷表現出生物活性，文獻報道的核苷的磷酸酯類前藥之結構類型主要有七類(J.Am.Chem.Soc.，2004，126，5154-5163；WO2012094248，CN 102532199，CN 103980318，CN 103435672，圖2)，其杰出代表為McGuigan等發明的芳基氨基磷酸酯(2-5)，是目前在核苷類化合物前藥中應用最為廣泛和成功的一個；核苷前藥(2-6)和(2-7)含有取代芐基，它們只能在氧化酶(如細胞色素P450酶)的幫助下，氧化裂解脫去，釋放出單磷酸核苷。由于P450酶系主要分布于肝臟，所以這些核苷前藥主要在肝細胞內裂解釋放，被稱為肝靶向(HepDirect)前藥。

McGuigan型核苷前藥是已故英國科學家Christopher McGuigan于1990年代最先發明、并被不斷完善了的芳基氨基磷酸酯結構單元(3-1，圖3)，結構特點是它含有一個氨基酸酯的氨基磷酰胺化生成的磷酰胺鍵P(O)-N，以及一個芳基酚參與形成的磷酯鍵P(O)-O-Ar。已證實McGuigan前藥(3-1)的氨基酸酯鍵首先斷裂釋放出游離羧酸衍生物(3-2)，產生的羧基官能團能夠催化酚基氧磷鍵裂解，形成五元環磷酸酯衍生物(3-3)，隨后釋放出單核苷酸(3-4)，最終代謝生成能夠參與核酸鏈聚合、具有生理活性的三核苷酸(3-6)。所以核苷前藥(3-1)乃是其單核苷酸(3-4)的等價物，它能夠用化學方式繞開選擇性高、效率差的單核苷酸激酶催化下的單磷酸酯化反應，直接輸送核苷的5′-單磷酯進入細胞并產生生物活性。其結果是McGuigan前藥能使那些因無法單磷酰化而失去生物活性的核苷重新具有生物活性，或者提高已知核苷藥物的生物活性。

眾所周知，McGuigan前藥(3-1)分子中氨基酸酯的酶水解反應引發了其后一系列生成單核苷酸(3-4)的代謝過程，而由于酯水解酶廣泛分布于腸胃消化道內，所以化合物(3-1)的水解代謝始自于腸胃道，大量的氨基酸酯基常常在到達肝細胞之前就會被酶水解代謝。當核苷與含取代芐基的磷酸酯結合后，生成的前藥對腸胃道酯水解酶更加穩定，能夠提高核苷單磷酸酯前藥富集于肝細胞內的水平，從而使得這類核苷前藥具有較好的肝靶向作用，特別適合于開發治療肝病，如肝癌和肝炎等的藥物。