[發明專利]核苷之烴氧基芐基氨基磷酸/膦酸酯衍生物的制備及其醫藥用途

在審

• 申請號: 201710255252.2
• 申請日: 2017-04-12
• 公開（公告）號: CN107286190A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: 劉沛
• 申請（專利權）人: 劉沛
• 主分類號: C07F9/24
• 分類號: C07F9/24;C07F9/6558;C07F9/6561;C07H1/00;C07H19/10;C07H19/12;A61K31/675;A61K31/7076;A61K31/7072;A61K31/706;A61K31/7068;A61P31/18;A61P31/
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1.一種式(I)所示的烴氧基芐基氨基磷酸酯/膦酸酯化合物，其立體異構體、或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結晶，分子結構中的任何一個氫原子都可以被氘原子置換：

如式(I)所示，本發明的烴氧基芐基氨基磷酸/膦酸酯前藥結構中含有一個由烴氧基芐醇參與形成的磷酯鍵和一個由L-或D-氨基酸酯參與形成的磷酰胺鍵。

其中，

R₁為各種天然或非天然氨基酸側鏈，氨基酸構型可以是D-型、L-型或者其消旋混合物；

R₂可以選自C_1-12飽和或不飽和烷基、鹵素(F、Cl、Br、I)取代的C_1-12烷基、羥基取代的C_1-12烷基、C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-12烷基、羧基取代的C_1-12烷基、氰基取代的C_1-12烷基、C_3-7環烷基取代的C_1-6烷基、苯基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷基砜基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷基亞砜基取代的C_1-6烷基、胺基取代的C_1-12烷基、C_1-6烷基酰胺基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰胺基C_1-6烷基、胺基羰基C_1-6烷基、單環雜環烷基C_1-6烷基、C₃-C₈的飽和或不飽和環烷基；

R₂’可以是氫、羥基、鹵素(F、Cl、Br、I)、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、雜原子(O、S、N)取代C_1-6烷基、雜原子取代C_1-6烷氧基、C_3-7環烷基、C_3-7環烷基取代的C_1-4烷基、C_3-7雜環烷基取代C_1-4烷基，這里所述烷基、雜原子取代烷基、環烷基、雜環烷基可以被鹵素、羥基、氰基、胺基或者硝基取代；

PG-可以是各種酚羥基的保護基，它與氧原子構成烴氧基PG-O-。式(I)芐醇結構中烴氧基PG-O-可以位于芐醇羥甲基HOCH₂-的鄰位、間位或者對位，優選鄰位取代的烴氧基：

PG-可選自各類酰基保護基：C₁-C₂₂碳鏈的直鏈或帶支鏈的脂肪酸酰基R_0-21CO-、C₃-C₂₂碳鏈的不飽和的脂肪酸酰基R_2-21CO-、芳基甲酰基ArCO-、雜環芳基甲酰基、芳基烷基脂肪酸酰基、碳酸酯酰基(如Boc-、-CO-或Cbz-)、氨基碳酸酯酰基(-NHCOO-)、丙氨酰基、甘氨酰基、脯氨酰基、賴氨酰基、苯丙氨酰基、亮氨酰基、異亮氨酰基、纈氨酰基、色氨酰基、酪胺酰基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、甲硫氨酰基、蘇氨酰基、組胺酰基、絲氨酰基、半胱氨酰基、精氨酰基或β-丙氨酰基；

PG-也可選自各類醚類保護基：C_1-12飽和或不飽和烷基，雜原子(O、S、N)取代的C_1-12烷基、C_3-7環烷基、C_3-7環烷基取代的C_1-4烷基、C_3-7雜環烷基取代C_1-4烷基、芳基取代C_1-6烷基(如Bn-或PMB-)、雜環芳基取代C_1-6烷基、硅基R’R”R”’Si-，這里所述烷基、雜原子取代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜環芳基可以被鹵素、羥基、氰基、氨基、胺基或者硝基取代；

PG-還可以是縮醛類保護基：甲氧基亞甲基MOM-、四氫吡喃基THP-、特戊酰氧基亞甲基^tBuCO₂CH₂-、異丙氧基羰基氧亞甲基ⁱPrOCO₂CH₂-、亞甲基二氧基-OCH₂O-等等。

X₁可以不存在、或者是-OCH₂-或-OCH(CH₃)-。

X₂選自O、S、CH₂、C＝CH₂、CHCH₃或環丙烷基

X₃可以不存在、或者是亞甲基CH₂。

T₁、T₂相互獨立，可以是H或者CH₂R₃，而R₃為H、OH或F；T₁、T₂也可以互相鍵合在一起構成如下五元呋喃糖環：

其中，X₁、X₂、X₃定義如前所述；R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉相互獨立，可以是氫、羥基、氟、氯、溴、氰基、疊氮、氨基或C_1-4的烷基、C_2-4的烯基、C_2-4的炔基或者C_1-4的烷氧基。

Base是嘌呤或者嘧啶類堿基，或者其化學和代謝衍生物，其具有以下結構通式：

其中，X4可以選自氫、鹵素(F、Cl、Br、I)、C1-8短鏈烷基如甲基、乙烯基、2-溴代乙烯基、(取代)乙炔基；

X5、X6和X7各自獨立，可以選自氫、鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、氨基、C1-4烷氧基、芐氧基、C3-6環烷基氧基、C1-4烷硫基、芐硫基、C3-6環烷基硫基、C1-4烷氨基或者C3-6環烷基氨基，這里所述烷基、環烷基、芐基可以被鹵素、羥基、氰基、胺基或者硝基取代。

Z為氮、CH或者CX4，X4定義如前所述。