[發明專利]PEG化脂質體包封的糖肽抗生素的新制劑

在審

• 申請號: 201710255075.8
• 申請日: 2011-06-20
• 公開（公告）號: CN107261110A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 安德魯·普梅蘭茨;古魯·貝塔格里;王菁華
• 申請（專利權）人: 健康科學西部大學
• 主分類號: A61K38/14
• 分類號: A61K38/14;A61K9/127;A61K47/60;A61P31/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司11227
• 代理人: 鄭斌,盧蓓

本申請是申請號為201180035419.5的中國專利申請的分案申請，原申請是2011年6月20日提交的PCT國際申請PCT/US2011/041053于2013年1月18日進入中國國家階段的申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求2010年6月19日提交的美國臨時專利申請序列號61/356,601的優先權，其全部公開內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明涉及脂質體介導的藥劑遞送。

背景技術

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)是造成超過一半的醫院獲得性肺炎病例的細菌(1-3)。它也被稱為多藥耐藥和耐苯唑西林金黃色葡萄球菌(oxacillin-resistant S.aureus，ORSA)。更特別地，MRSA對一大類稱為β-內酰胺的抗生素(包括青霉素類，頭孢菌素類和碳青霉烯類)有抗性。許多菌株還對氟喹諾酮有抗性。萬古霉素仍是美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準用于治療MRSA肺炎的僅有的兩種抗微生物劑之一，但其臨床失敗率超過30％(4)。療效不佳的原因包括緩慢、時間依賴性的殺菌活性；劑量不足；對肺組織和肺泡巨噬細胞的滲透弱(5-11)；以及敏感性降低(4，12，13)。金黃色葡萄球菌是細胞內和細胞外病原體(14，15)，其可以經受住吞噬細胞而存活并且可以逃避免疫系統(16，17)。

相比于標準制劑，脂質體包封的抗微生物劑可提供更強的藥代動力學，藥效學，以及更低的毒性(18，19)。感染組織中更高濃度抗微生物劑的積累可使活化的組織巨噬細胞對其的攝取增加(20，21)，從而可能提高治療效果。基于此觀點，已證明將聚乙二醇(PEG)分子與脂質體表面連接有效地將化學治療藥物吉西他濱遞送至胰腺癌腫瘤細胞(Cosco D等，Cancer Chemotherapy and Pharmacology，64：(5)1009-1020(2009))。然而對于在治療或預防細菌感染的制劑中使用被PEG化脂質體包封的抗微生物劑還未有描述。的確，萬古霉素這樣的強效抗生素通常是對抗耐受常用抗生素之細菌(如MRSA)的最后手段。但是，萬古霉素的療效由于對肺組織的滲透不佳而減弱。該問題在治療MRSA肺感染時經常遇到。因此，本發明采用表面PEG化的脂質體包封，其相比于標準的萬古霉素制劑，通過將更高濃度的萬古霉素沉積至肺組織來更有效地實現針對性藥物遞送(“drug-to-bug”)。

發明內容

本發明涉及治療個體的細菌感染(例如個體的多種組織或器官的細菌感染)的新方法。一般而言，所述治療方法涉及對個體施用藥物制劑，其包含脂質體包封的抗微生物劑，其中聚乙二醇(PEG)分子共價連接到脂質體的表面。因此，本發明涉及包封殺菌或抑菌的藥物或藥物組合的PEG化脂質體。

一般地，本發明的治療方法針對革蘭氏陽性菌。因此，本發明的PEG化脂質體可以例如包含殺菌或抑菌的抗微生物劑，它們針對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、MRSA亞株以及一般地耐受β-內酰胺抗生素(例如青霉素類(雙氯青霉素，乙氧萘青霉素，苯唑西林等)和頭孢菌素類)的其他細菌。糖肽類抗生素尤其以在治療上有效對抗MRSA而在本領域公知。因此，本發明的一些具體實施方案涉及PEG化脂質體包封的糖肽抗生素、糖肽抗生素的組合，或其衍生物。常被臨床醫生用于治療MRSA感染的糖肽抗生素是萬古霉素。因此，本發明的一個實施方案涉及PEG化脂質體包封的萬古霉素或萬古霉素衍生物。

本發明的另一個一般目的是提供可以逃避吞噬細胞(如巨噬細胞)的攝取的藥物制劑。因此，本發明還涉及通過將抗微生物劑包封在PEG化脂質體中來將抗生素遞送至感染組織或器官的新方法，其因至少部分地逃避細胞清除機制的能力而具有偷襲(stealth)特性。

表的簡述

表1包含靜脈內施用5-mg/kg劑量的標準、常規和PEG化脂質體萬古霉素制劑后，血漿中萬古霉素的主要藥代動力學參數。

表2包含靜脈內施用5mg/kg劑量的標準、常規和PEG化脂質體萬古霉素制劑后，萬古霉素在肝、腎、肺和脾的生物分布數據。

附圖說明