[發明專利]一種硝酸咪康唑殼聚糖陰道緩釋凝膠及其制備方法

在審

• 申請號: 201710251971.7
• 申請日: 2017-04-17
• 公開（公告）號: CN107080733A
• 公開（公告）日: 2017-08-22
• 發明（設計）人: 邢樹禮;徐燕平;汪風芹;孫迎東;王春偉;孫紹偉;藺婷婷
• 申請（專利權）人: 濱州醫學院附屬醫院
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/4174;A61K47/32;A61K47/36;A61P15/02;A61P31/10;A61P31/04
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司37205
• 代理人: 許靜

技術領域

本發明涉及一種硝酸咪康唑殼聚糖陰道緩釋凝膠及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

硝酸咪康唑為1-苯乙基咪唑衍生物，其活性成分為咪康唑，屬抗真菌藥，芽生菌屬、組織漿胞菌屬、隱球菌屬、念珠菌屬、球孢子菌屬等對本品敏感，可用于婦科念珠菌等引起的陰道感染和革蘭氏陽性細菌引起的重復感染。硝酸咪康唑可干擾真菌細胞色素P450的活性，抑制真菌細胞膜麥角固醇的生物合成，改變膜的通透性，導致細胞內物質外漏；也可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成乙基氧化酶和過氧化酶的活性，引起細胞內過氧化氧積聚，導致細胞亞微結構變性和細胞壞死。申請號為200810243197.6，發明名稱為一種硝酸咪康唑膜劑及其制備方法和在制藥中的應用，披露了一種用于治療婦女生殖道真菌感染的硝酸咪康唑膜劑，其原料包括硝酸咪康唑、成膜材料、增塑劑、膜材溶解劑和防腐劑，通過藥效實驗證明，硝酸咪康唑膜劑對念珠菌性陰道炎有較好的治療作用，與達克寧栓在癥狀的改善及真菌清除率上有相同的療效，而同時，在對小鼠給藥時，將膜揉成團塞入小鼠陰道深處，其與栓劑的使用方式基本相同。硝酸咪康唑口服制劑藥物很難大量匯集于生殖道粘膜，必須大劑量使用，才能產生療效，因此造成較大的毒副作用，搽劑、霜劑，以及現有的凝膠，使用以后持效期短，很難達到較好的效果，而栓劑載藥量大，長期使用易產生抗藥性。

殼聚糖是甲殼素脫乙酰產物，是我國產量最大的海洋資源之一，具有無毒、無刺激，具有可降解、生物相容性好等特點。

發明內容

本發明的目的在于一種硝酸咪康唑殼聚糖陰道緩釋凝膠及其制備方法，本發明以殼聚糖、聚卡波菲為混合基質制成陰道用緩釋凝膠，可以持續12h緩慢釋放，達到減少給藥次數的目的。本發明的技術方案如下：

一種硝酸咪康唑殼聚糖陰道緩釋凝膠，由以下組分組成：

硝酸咪康唑、殼聚糖、聚卡波菲、甘油、山崳酸甘油酯、苯甲酸鈉、三乙醇胺、質量分數為2％的醋酸溶液和注射用水。

進一步的，緩釋凝膠由以下按重量份數計的組分組成：

硝酸咪康唑1-3份、殼聚糖0.3-0.8份、聚卡波菲0.5-1.5份、甘油4-7份、山崳酸甘油酯1-3份、苯甲酸鈉0.2-0.5份、三乙醇胺0.1-0.3份、質量分數為2％的醋酸溶液12-18份，加注射用水至100份。

更進一步，緩釋凝膠由以下按重量份數計的組分組成：

硝酸咪康唑2份、殼聚糖0.5份、聚卡波菲1份、甘油5份、山崳酸甘油酯2份、苯甲酸鈉0.3份、三乙醇胺0.2份、質量分數為2％的醋酸溶液15份，加注射用水至100份。

制備硝酸咪康唑殼聚糖陰道緩釋凝膠的方法，具體步驟如下：

(1)制備殼聚糖醋酸溶液：稱取殼聚糖，加入盛有質量份數為2％的醋酸溶液的燒杯中，攪拌至溶解；

(2)制備聚合物相：將聚卡波菲加適量注射用水浸泡過夜，充分攪拌直至完全溶脹成均勻的類凝膠聚合物，高速攪拌下緩慢加入步驟(1)制備的殼聚糖醋酸溶液；

(3)制備油相：加熱甘油、山崳酸甘油酯使熔化，充分攪拌得到均勻的油相；

(4)制備水相：將苯甲酸鈉、三乙醇胺及硝酸咪康唑在剩余的注射用水中混合，加熱至65℃；

(5)將油相加至熱的水相中，攪拌使兩相充分混合，得到均勻的混濁液，在60℃條件下，將聚合物相迅速加至混濁液中攪拌混勻，攪拌的同時，調節pH，使得pH在3.5-5.5之間。

進一步的，選用氫氧化鈉調節pH；優選的，選用10mg/mL氫氧化鈉水溶液進行調節pH。

更進一步的，調節pH在4.5-5之間；優選的，調節pH為4.8。

本發明與現有技術相比具有以下優點：

本發明以殼聚糖、聚卡波菲為基質制成的陰道凝膠劑，與栓劑相比較，本發明更能與陰道黏膜皺褶充分接觸，不但增大了接觸面積，還使藥物滯留時間延長，本發明既保證了療效又減少了給藥次數，且無油膩感，使用舒適。

附圖說明

圖1為紫外吸收圖譜，其中，1為硝酸咪康唑溶液；2為輔料溶液；

圖2為本發明緩釋凝膠累積釋放度曲線圖。

具體實施方式

下面結合具體實施例來進一步描述本發明，本發明的優點和特點將會隨著描述而更為清楚。但實施例僅是范例性的，并不對本發明的范圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本發明的精神和范圍下可以對本發明技術方案的細節和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發明的保護范圍內。

實施例1 一種硝酸咪康唑殼聚糖陰道緩釋凝膠