[發明專利]含防腐劑的苯磺順阿曲庫銨注射液的放大生產方法

有效

• 申請號: 201710248615.X
• 申請日: 2017-04-17
• 公開（公告）號: CN107049936B
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 唐詠群;黃錫偉;田欣欣;胡錚;周丹
• 申請（專利權）人: 南京健友生化制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/10;A61K31/4725;A61P21/02;A61P23/00
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發明公開了一種含防腐劑的苯磺順阿曲庫銨注射液的放大生產方法，其包括如下步驟：取注射用水，向其充氮氣保持水中溶氧低于1ppm，然后使用苯磺酸溶液將所述注射用水的pH值調節至3.9～4.1，加入苯磺順阿曲庫銨和苯甲醇，混合至溶液澄清；使用苯磺酸溶液將澄清溶液的pH值調節至3.0~3.6，用注射用水定容，完成配制；藥液配制完成后進行無菌過濾后灌裝，并保持注射液的頂空殘氧量小于1.0%，即得。方法通過綜合使用控制溶氧、pH調控、采用四重過濾法除菌等多種手段，有效的控制了雜質的增加及有效物質含量的降低，提高了注射液使用率，大幅降低了苯磺順阿曲庫銨注射液的使用風險，提高了該注射液的有效性和使用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，特別是一種苯磺順阿曲庫銨注射液及其放大生產的制備方法。

背景技術

苯磺順阿曲庫銨(cisatracurium besilate)是新型芐異喹啉類中效非去極化肌松藥，是阿曲庫銨十種同分異構體的一種，是最新一代肌松劑，具有與苯磺酸阿曲庫銨相似的肌松效應及代謝過程。苯磺順阿曲庫銨具有通過非肝非腎途徑代謝的特點和心血管穩定性，肌松作用比阿曲庫銨作用強3倍，且不釋放組胺，心血管反應小，是較為理想的中時效非去極化肌松藥。與目前臨床主要肌松麻醉藥比較，苯磺順阿曲庫銨主要適用于全身麻醉，并能廣泛應用在氣管插管、肝腎功能障礙、心血管手術及老年和兒科病人。該藥自1996年在英國首次上市后，國外已逐漸代替維庫溴銨和阿曲庫銨，成為臨床肌松藥的主流。

苯磺順阿曲庫銨注射液通用名：Cisatracurium Besylate Injection，分子式：C₆₅H₈₂N₂O₁₈S₂，分子量：1243.50，其結構式為：

苯磺順阿曲庫銨中有兩個酯鍵易水解產生以下雜質：

cis-Quaternary acid(雜質E)

(R)-Laudanosine

cis-Quaternary alcohol(雜質D2)

cis-Monoacrylate(雜質C2)

盡管美國藥典收載的苯磺順阿曲庫銨注射液中對上述四種雜質的含量進行了限制，但是作為直接進入人體血液系統的注射液，其中含有的雜質有可能會給人體帶來各種嚴重的不利影響，甚至危及生命。因此盡可能地降低注射液中的雜質含量能夠更有效地控制注射液的使用風險。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種含防腐劑的苯磺順阿曲庫銨注射液的放大生產方法。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種含防腐劑的苯磺順阿曲庫銨注射液的放大生產方法，其包括如下步驟：

(1)取注射用水，向其充氮氣保持水中溶氧低于1ppm，然后使用苯磺酸溶液將所述注射用水的pH值調節至3.9～4.1，加入苯磺順阿曲庫銨和苯甲醇，混合至溶液澄清；

(2)使用苯磺酸溶液將步驟(1)得到的澄清溶液的pH值調節至3.0～3.6，用注射用水定容，完成配制；

(3)藥液配制完成后進行無菌過濾后灌裝，并保持注射液的頂空殘氧量小于1.0％，即得。