[發明專利]一種含防腐劑的苯磺酸阿曲庫銨注射液放大生產方法

有效

• 申請號: 201710248452.5
• 申請日: 2017-04-17
• 公開（公告）號: CN107115292B
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發明（設計）人: 唐詠群;黃錫偉;田欣欣;胡錚;王艷芳
• 申請（專利權）人: 南京健友生化制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/10;A61K47/14;A61K47/02;A61K47/12;A61K47/20;A61K31/4725;A61P21/02;A61P23/00
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發明公開了一種含防腐劑的苯磺酸阿曲庫銨注射液放大生產方法，其包括如下步驟：取注射用水加入容器中，充氮氣保持水中溶氧低于10ppm，加入防腐劑，混合溶解，用pH調節劑調節pH至3.0～4.0；加入苯磺酸阿曲庫銨，混合溶解并持續充氮，用pH調節劑調節pH至3.0～4.0，然后用注射用水定容至全量，配制成藥液；將配制的藥液進行過濾灌裝，即得。本方法得到的苯磺酸阿曲庫銨注射液具有低雜質含量、高穩定性等特點，產品中有效物質含量在2?8℃的下降速度控制在4%以內，在不增加投料的基礎上，可保證該產品在兩年效期內含量保持在90.0%以上。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，特別是涉及一種含防腐劑的苯磺酸阿曲庫銨注射液放大生產的制備方法。

背景技術

苯磺酸阿曲庫銨注射液，分子式：C₆₅H₈₂N₂O₁₈S₂，分子量：1243.49，其結構式為：

適應癥為適用于各種外科手術中全身麻醉期間的骨骼肌松弛，也適用于氣管插管時所需的肌肉松弛。系對稱的雙季銨酯，為中時效非去極化型肌松藥，起效快。作為麻醉輔助藥，適用于須短時肌松的氣管內插管及胸腹部手術等。靜脈注射后1-2分鐘顯效，3-5分鐘肌松作用達高峰，作用時間可維持15分鐘。常用劑量不影響心、肝、腎功能，亦無明顯的神經節阻斷作用，不產生心動過緩等迷走神經興奮的癥狀，組胺釋放的作用較小。為氯化筒箭毒堿的1/3，故臨床劑量引起低血壓機會少。大劑量快速注射(1mg/kg)可引起心動過速、組胺釋放引起低血壓，還可引起支氣管痙攣。

目前國內無苯磺酸阿曲庫銨注射液，只有注射用苯磺酸阿曲庫銨，FDA說明書中注明本品含量在2-8℃以每年6％速度下降，有效期為2年。

發明內容

本發明的目的是提供了一種含防腐劑的苯磺酸阿曲庫銨注射液放大生產的制備方法，針對該產品不穩定的特點，通過關鍵工藝控制，使產品含量在2-8℃的下降速度控制在4％以內，在不增加投料的基礎上，可保證該產品在兩年效期內含量保持在90.0％以上。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種含防腐劑的苯磺酸阿曲庫銨注射液放大生產方法，其包括如下步驟：

(I)取注射用水加入容器中，充氮氣保持水中溶氧低于10ppm，加入防腐劑，混合溶解，用pH調節劑調節pH至3.0～4.0；

(II)加入苯磺酸阿曲庫銨，混合溶解并持續充氮，用pH調節劑調節pH至3.0～4.0，然后用注射用水定容至全量，配制成藥液；

(III)將配制的藥液進行過濾灌裝，即得。

本發明的苯磺酸阿曲庫銨注射液中，苯磺酸阿曲庫銨和苯甲醇的含量可根據實際需求以及各個國家相應部門的要求進行調整。在一種技術方案中，該注射液含有5～20mg/mL苯磺酸阿曲庫銨和4.5～18mg/mL防腐劑，優選5～15mg/mL苯磺酸阿曲庫銨和6～12mg/mL防腐劑，其pH值為3.0～4.0。

在一種優選方案中，該注射液中苯磺酸阿曲庫銨和防腐劑的質量比為10：9。

在一種更優選的方案中，該注射液含有10mg/mL苯磺酸阿曲庫銨和9mg/mL防腐劑，其pH值為3.0～4.0。即該苯磺酸阿曲庫銨注射液處方量：1ml：10mg苯磺酸阿曲庫銨，9mg防腐劑，pH值為：3.0～4.0。

在步驟(I)中，所述注射用水的用量為總用水量的80～90％，優選83～87％，進一步優選85％。注射用水的溫度一般控制在15～20℃。

在一種優選方案中，步驟(I)和(II)中，藥液配制過程中控制水中溶氧低于1～5ppm。