[發(fā)明專利]一種格隆溴銨注射液及其制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710248445.5 | 申請日： | 2017-04-17 |
| 公開（公告）號： | CN107412153A | 公開（公告）日： | 2017-12-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 唐詠群;黃錫偉;田欣欣;胡錚;李藝敏 | 申請（專利權(quán)）人： | 南京健友生化制藥股份有限公司 |
| 主分類號： | A61K9/08 | 分類號： | A61K9/08;A61K31/40;A61K47/10;A61P1/04 |
| 代理公司： | 南京思拓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)32288 | 代理人： | 呂鵬濤 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 格隆溴銨 注射液 及其 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種格隆溴銨注射液及其制備工藝，尤其針對格隆溴銨注射液的滅菌工藝。
背景技術(shù)
格隆溴銨，化學(xué)名稱為溴化3-羥基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-環(huán)戊基扁桃酸酯，分子式為C19H28BrNO3，分子量為398.34。結(jié)構(gòu)式為
格隆溴銨(Glycopyrronium Bromide)為季銨鹽類抗膽堿藥，具有抑制胃酸分泌及調(diào)節(jié)胃腸蠕動作用，與其他抗膽堿藥相似，本品還有比阿托品更強的抗唾液分泌作用。
格隆溴銨注射液于1975年2月6日經(jīng)FDA批準在美國上市，其后于2007年9月7 日在英國上市，目前在國內(nèi)僅有片劑上市。格隆溴銨注射液與其片劑的適用人群不同，重點在于術(shù)前減少唾液、氣管、支氣管和咽分泌物，減少胃酸分泌，在麻醉誘導(dǎo)和氣管插管前阻止心臟迷走神經(jīng)反射的抑制作用；術(shù)中，以抗衡手術(shù)或藥物引起的或迷走神經(jīng)反射的相關(guān)性心律失常?？赊卓鼓憠A的影響(例如，心動過緩和過度分泌物)，如對抗新斯的明和吡啶斯，即用于扭轉(zhuǎn)由于非去極化肌肉松弛劑的神經(jīng)肌肉阻滯的藥物。使用在成人輔助療法治療消化性潰瘍時，快速抗膽堿作用，用于口服藥物不能耐受時。目前國內(nèi)尚未有格隆溴銨注射液上市的報道。
格隆溴銨注射液商品名為ROBINUL，規(guī)格有0.2mg/1mL，0.4mg/2mL，1mg/5mL， 4mg/20mL，其中0.2mg/1mL，0.4mg/2mL為單劑量包裝；1mg/5mL和4mg/20mL為多劑量包裝。FDA說明書上給出了該產(chǎn)品的處方組成及規(guī)格；國內(nèi)現(xiàn)有多篇專利報道了格隆溴銨注射液的制備方法：公開號CN103690479A的專利在參考FDA處方的基礎(chǔ)上加入了氯化鈉調(diào)節(jié)藥液的滲透壓，然后在115～121℃溫度下蒸汽滅菌8～30min，經(jīng)實驗證明在該滅菌條件下，處方中的苯甲醇被氧化為苯甲醛或苯甲酸，甚至其他未知雜質(zhì)，致使藥液雜質(zhì)含量超標；公開號CN105362218A和CN104274392A兩篇專利中提到的格隆溴銨注射液均不含有防腐劑苯甲醇，并且使用了終端滅菌工藝，但是格隆溴銨注射液的給藥方式是靜脈注射和肌肉注射，靜脈給藥的小容量注射液本身的無菌要求非常高，雖然采用了終端滅菌工藝可以保證藥液在剛生產(chǎn)完時的無菌可以滿足使用要求，但是在藥液的整個使用期間(≥2年)，微生物還是可以得到滋長和繁殖，包括細菌、酵母菌、真菌、葡萄球菌和大腸桿菌等，該類藥液實際應(yīng)用中難以達到長期無菌使用要求；公開號CN104274392A 處方中加入了0.9％的氯化鈉，既增加了輔料種類，又增加了生產(chǎn)工藝步驟，增加了產(chǎn)品的生產(chǎn)風(fēng)險。格隆溴銨注射液中原料藥的濃度為0.2mg/mL，而氯化鈉的含量是原料藥的 45倍，大量氯化鈉的加入給注射液帶來了高細菌內(nèi)毒素的風(fēng)險，從而影響了注射液的藥液質(zhì)量。
綜上，各現(xiàn)有技術(shù)記載的格隆溴銨注射液為了避免防腐劑(比如苯甲醇)降解生成其他雜質(zhì)，而在配方中不采用防腐劑，但在藥液的整個使用期間(≥2年)不含防腐劑的注射液難以抑制后續(xù)藥液中微生物的增長，確保藥液的無菌使用要求。有些注射液中采用在配方中加入大量氯化鈉，而大量氯化鈉的加入給注射液帶來了高細菌內(nèi)毒素的風(fēng)險，從而影響了注射液的藥液質(zhì)量。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種格隆溴銨注射液及其制備工藝。該方法工藝簡單，易于操作，并且制得的產(chǎn)品質(zhì)量可控，安全性高。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到：
一種格隆溴銨注射液，它由如下步驟制備而成：
1)向注射用水中通入無菌氮氣鼓泡；
2)加入苯甲醇混勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至2.5～3.0；
3)繼續(xù)加入格隆溴銨，混合溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至2.1～2.3；
4)加注射用水定容至配液量，藥液進行除菌過濾；
5)過濾后的藥液進行灌裝；
6)將灌裝好的注射液放入滅菌柜于124～126℃進行終端滅菌4.0～6.5min，得到格隆溴銨注射液成品。
本發(fā)明還公開了一種上述格隆溴銨注射液的制備方法，該方法同樣包括上述1)～6) 步驟。
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