[發明專利]一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝

有效

• 申請號: 201710248033.1
• 申請日: 2017-04-17
• 公開（公告）號: CN106866763B
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 黃金文;姚波;謝達;吳范宏;胡美晨;吳建越
• 申請（專利權）人: 上海應用技術大學
• 主分類號: C07H19/20
• 分類號: C07H19/20;C07H1/00
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 楊軍

本發明公開了一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝。其首先將阿糖腺苷懸溶于非質子極性溶劑中，在低溫下與焦磷酰氯反應，然后經水解淬滅，調節pH值至2.5?3，析出單磷酸阿糖腺苷，粗品純度95％以上；最后經重結晶處理，即可將單磷酸阿糖腺苷的純度提高至99％以上，且最大單雜含量控制在0.2％以下。本發明的合成工藝具有收率高、雜質少的優點，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體的，涉及一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝。

背景技術

單磷酸阿糖腺苷為一種抗脫氧核糖核酸(DNA)病毒藥，在臨床上用于治療乙型肝炎，慢性皰疹病毒，帶狀皰疹病毒，牛痘病毒以及多種動物病毒，以及少數致癌RNA病毒等，其藥理作用是因其能夠與脫氧核糖核酸聚合酶結合，使其活性降低，從而抑制DNA合成，單磷酸阿糖腺苷進入細胞后，經過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸，而抗病毒作用主要是由于單磷酸阿糖腺苷三磷酸所引起，其與脫氧腺苷三磷酸競爭性結合到DNA上，從而選擇性抑制病毒聚合酶和還原酶活性，抑制DNA的繼續合成。單磷酸阿糖腺苷對DNA具有明顯的抑制作用，對各種DNA病毒有明顯的抑制活動，在國內廣泛用于治療病毒性乙型肝炎，在臨床上的需求量很大，開展單磷酸阿糖腺苷的合成研究具有重大的意義。

目前的單磷酸阿糖腺苷主要有化學合成法，生物合成法，生產上主要采用化學合成法合成，依據專利和文獻報道，主要有以下幾種方法：1)方法一：專利US3413282A報道以三烷基磷酸酯為溶劑，三氯氧磷與阿糖腺苷反應或水解，得粗品，但產品的純化采用離子交換樹脂分離處理，不適合大規模的生產。2)方法二：專利FR2701027A1將阿糖腺苷混懸于磷酸三乙酯中，冷卻至-10℃后，然后滴加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液反應，反應完畢后，反應液倒入冰水中淬滅反應，攪拌水解，加入二氯甲烷萃取，水層調pH值析出固體，過濾得粗品，然后將粗品懸浮在水中，用28％的氫氧化銨溶液調節pH至6，濾去特殊雜質，再用37％的鹽酸調節pH至2.5，最后加入無水乙醇得到純品。該合成工藝相對簡單，便于工業化。3)方法四：專利US3703507則以冰醋酸為溶劑，在叔胺存在的條件下反應，三氯氧磷與阿糖腺苷于低溫下反應制備單磷酸阿糖腺苷。4)方法四：專利CN103204890A以阿糖腺苷為原料，在N，N-二異丙基乙胺作為縛酸劑，4-二甲氨基吡啶為催化劑與三氯氧磷反應，在水解調pH值析出單磷酸阿糖腺苷。4)方法五：周莉紅等報道以乙腈為溶劑和吡啶為堿的條件下，阿糖腺苷與三氯氧磷在低溫下進行磷酸化反應制備單磷酸阿糖腺苷(中國藥學雜志,2006,12，954-5.)。上述各種制備單磷酸阿糖腺苷的方法中方法二為本品的主流生產工藝，主要問題在于反應淬滅過程放熱劇烈，水解溫度不可控，導致粗品中雜質含量較高，將單雜含量降低至符合藥典標準的成本比較高，而其它方法則存在一些問題，如乙腈的價格較貴，吡啶的毒性大，且N，N-二異丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶的廢水處理困難，環保處理成本高等。

因此，有必要提供一種不同的單磷酸阿糖腺苷的制備方法，使其工藝操作簡單，成本低，純度高，產率高。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝，本發明采用焦磷酰氯替換三氯氧磷與阿糖腺苷反應，同時改進了反應后處理，使得反應收率、粗品純度大大提高，過程容易控制，取得了預料不到的技術效果，特別適合工業化大規模生產。

本發明的技術方案具體介紹如下。

本發明提供一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝，具體步驟如下：

(1)將阿糖腺苷懸溶于非質子極性有機溶劑中，冷卻；

(2)在-40℃～0℃的溫度下，向反應液中滴加焦磷酰氯，加畢，保持溫度反應5-48h；

(3)加水淬滅反應，并控制在-40℃～10℃的溫度下水解，再用堿調節溶液pH值至2.5-3，析出單磷酸阿糖腺苷粗品；