[發明專利]一種預防和治療腦卒中的藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710247954.6
• 申請日: 2017-04-17
• 公開（公告）號: CN106946866B
• 公開（公告）日: 2019-04-09
• 發明（設計）人: 李雪梅;孫延斌;周雪;劉世娟;展濤;王涵;梁春娥;吳宜艷;沈廣志;趙英福
• 申請（專利權）人: 牡丹江醫學院
• 主分類號: C07D407/06
• 分類號: C07D407/06;C07D409/06;A61K31/4025;A61K31/381;A61K31/352;A61P9/10;A61P25/00
• 代理公司: 北京辰權知識產權代理有限公司 11619
• 代理人: 佟林松

本發明涉及一種預防和治療腦卒中特別是缺血性腦卒中的藥物。本發明通過研究分析本發明式I所示的香豆素衍生物的結構特點，并研究了其在大鼠體內的藥效學特點，證實其具有預防和治療腦卒中特別是缺血性腦卒中的作用。此外，本發明式I所示的香豆素衍生物在小鼠腦缺血再灌注試驗中，顯示出良好的治療活性，其能夠顯著降低腦缺血再灌注小鼠的行為評分、并且可以減輕損傷腦組織的水腫程度和含水量，降低腦梗塞比例，其能夠用于預防和治療腦卒中特別是缺血性腦卒中。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種用于預防和治療腦卒中特別是缺血性腦卒中的藥物，本發明還涉及所述藥物的制備方法。

背景技術

腦卒中主要分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中兩類，前者主要包括腦出血和蛛網膜下腔出血等；后者主要包括短暫性腦缺血發作、腦血栓形成及腦栓塞等。腦卒中是中、老年人的常見疾病，其死亡率是我們國家疾病死因的首位。存活者中仍有75％左右的患者在不同程度上出現殘疾，嚴重致殘者高達40％左右，成為了家庭、社會及國家的沉重負擔。因此對具有危險因素的人群積極進行一級預防，以避免腦卒中的發生是極其重要的。

缺血性腦卒中占全部腦卒中發病率的80％左右，并且其發病率隨年齡的增長而增高。缺血性腦卒中的發生主要是由于腦栓塞及局部血栓的形成，這可能是由動脈粥樣硬化引起的血管狹窄、血栓栓塞，或者是來源于心臟的栓子隨血流至腦部引起腦栓塞；而各種原因造成的血管損傷、血管炎癥也是重要原因之一。諸多原因引起腦部血液供應障礙，而造成受損腦組織的不可逆性損害，使得腦組織缺血、缺氧導致最終壞死，給患者造成一系列的神經功能缺損和障礙。目前按照國際上公認的最常用分型標準的分類方法，缺血性腦卒中疾病TOAST分型系統，可將缺血性腦卒中分為5個亞型：大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型及不明原因型。

目前的藥物治療腦卒中旨在阻斷缺血導致的神經元壞死、延長耐受性缺血時間和治療時間窗，增強神經元生存能力，逆轉半暗帶，減少梗死體積，促進神經功能恢復。雖然各種化學藥和天然藥物處于不同研究階段，但目前還沒有一種藥物取得公認的確切療效，因此積極研發治療藥物具有重要的臨床意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的預防和治療腦卒中的藥物，所述藥物為香豆素衍生物。

本發明的另一目的在于提供一種制備所述香豆素衍生物的方法。

本發明的又一目的在于提供一種含有至少一種所述香豆素衍生物的藥物組合物。

本發明的再一目的在于提供一種該類化合物在制備預防和治療腦卒中特別是缺血性腦卒中的藥物中的應用。

本發明可采用如下技術方案：

具體而言，本發明涉及一種式I所示的香豆素衍生物、或其藥學上可接受的鹽、前藥：

式I中：

R₁、R₂選自氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR₁₁R₁₂；其中，R₁₁、R₁₂可以相同或不同，選自氫或C1-6烷基，或者R₁₁、R₁₂可以與其所連接的氮原子一起形成含氮的5或6元雜環烷基；

L表示-(CR_AR_B)_n-，其中R_A、R_B可以相同或不同，各自獨立地選自氫或C1-6烷基，n為0、1、2、3、4或5；

A選自O或S；