[發(fā)明專利]乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘甲酸的合成方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710247783.7 | 申請日： | 2017-04-18 |
| 公開（公告）號： | CN108238894A | 公開（公告）日： | 2018-07-03 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 彭飛 | 申請（專利權(quán)）人： | 成都切斯特科技有限公司 |
| 主分類號： | C07C51/00 | 分類號： | C07C51/00;C07C65/24 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 610041 四川*** | 國省代碼： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 乙氧基 萘甲酸 藥物中間體 青霉素鈉 氧萘 合成 三氟乙酸溶液 硫酸鉀溶液 析出 溶液洗滌 氯化 氟化鎳 氯丙烷 氯甲醚 氯乙烷 脫水劑 乙二醇 重結(jié)晶 萘溶液 芐醚 萘酚 羥基 脫水 洗滌 過濾 升高 | ||
本發(fā)明公開了乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2?乙氧基萘甲酸的合成方法，包括如下步驟：將3?(1?羥基?2?氯乙烷)?4?乙氧基萘酚，乙二醇一芐醚溶液加入反應(yīng)容器中，攪拌,分次加入氟化鎳，升高溶液溫度，繼續(xù)反應(yīng)；加入硫酸鉀溶液，用氯丙烷溶液洗滌，用氯化萘溶液洗滌，加入三氟乙酸溶液調(diào)節(jié)pH，析出固體，過濾，固體在氯甲醚溶液中重結(jié)晶，脫水劑脫水，得成品2?乙氧基萘甲酸。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘甲酸的合成方法。
背景技術(shù)
2-乙氧基萘甲酸是抗菌素類藥乙氧萘青霉素鈉的中間體。乙氧萘青霉素鈉對酸及對青霉素酶均相當(dāng)穩(wěn)定，除能用作注射外，還可口服。口服本品后，吸收較快，1/2—1小時血濃度達(dá)到高峰，在主要組織中(如腎、肌肉、心、肺等)的濃度較高，尤以膽汁濃度為最高。抗茵譜與青霉素G相似，但能有效的抑制耐藥性金黃色葡萄球菌的生長。對青霉素G敏感的金黃色葡萄球菌的抗菌效能較青霉素G為差。對耐藥性金黃包葡萄球菌的抗菌作用比青霉素G、甲氧苯青霉素素(BRL—1241)為強(qiáng)，和新青霉素II(P—12)相仿。對化膿性鏈球菌則不及青霉素G有效，但比甲氧苯商霉素為強(qiáng)。對肺炎球菌感染的小鼠，其效力比甲氧苯青霉素、新青霉素II為強(qiáng)。2-乙氧基萘甲酸作為乙氧萘青霉素鈉藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣具有重要意義。現(xiàn)有合成方法大多采用2-乙氧基萘醛與高錳酸鉀作為反應(yīng)物合成，工藝比較復(fù)雜，收率并不高，有必要提出一種新的合成方法。
發(fā)明內(nèi)容
基于背景技術(shù)存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘甲酸的合成方法，包括如下步驟：
A、將2mol的3-(1-羥基-2-氯乙烷)-4-乙氧基萘酚，3-4mol的乙二醇一芐醚溶液加入反應(yīng)容器中，攪拌速度控制在130-160rpm,分3-7次加入2-3mol的氟化鎳，升高溶液溫度至40-46℃，繼續(xù)反應(yīng)30-40min；
B、加入300-400ml硫酸鉀溶液，反應(yīng)20-30min,用氯丙烷溶液洗滌3-5次，用氯化萘溶液洗滌5-8次，加入三氟乙酸溶液調(diào)節(jié)pH至5-6，析出固體，過濾，固體在氯甲醚溶液中重結(jié)晶，脫水劑脫水，得成品2-乙氧基萘甲酸。
優(yōu)選的，乙二醇一芐醚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-68％。
優(yōu)選的，硫酸鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-26％。
優(yōu)選的，氯丙烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55％。
優(yōu)選的，氯化萘溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-67％。
優(yōu)選的，三氟乙酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15％。
優(yōu)選的，氯甲醚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-93％。
優(yōu)選的，脫水劑為無水硫酸鈉、無水碳酸鉀中的任意一種。
整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
相比于背景技術(shù)公開的合成方法，本發(fā)明提供的乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘甲酸的合成方法，反應(yīng)中間環(huán)節(jié)減少了很多，反應(yīng)時間也縮短不少，反應(yīng)收率也提高了，同時本發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進(jìn)一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
具體實施方式
實施例1：
乙氧萘青霉素鈉藥物中間體2-乙氧基萘甲酸的合成方法，包括如下步驟：
A、將2mol的3-(1-羥基-2-氯乙烷)-4-乙氧基萘酚，3mol質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％的乙二醇一芐醚溶液加入反應(yīng)容器中，攪拌速度控制在130rpm,分3次加入2mol的氟化鎳，升高溶液溫度至40℃，繼續(xù)反應(yīng)30min；
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