[發明專利]鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物的自組裝載藥系統及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710247667.5
• 申請日: 2017-04-17
• 公開（公告）號: CN107412781B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 張烜;姚鑫
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/69;A61K31/337;A61K47/24;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京萬象新悅知識產權代理有限公司 11360
• 代理人: 蘇愛華

本發明涉及一種鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物的自組裝載藥系統，其特征在于，所述的載藥系統包含鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物，液體溶劑，以及任選包含表面活性劑或增溶材料。該無載體或含少量載體的自組裝納米系統具有納米給藥系統的優勢，同時又克服了傳統載體納米遞送系統的載藥量低，載藥不穩定等不足，具有很好的應用前景。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物的自組裝載藥系統及其制備方法和應用。

背景技術

化療是臨床抗腫瘤治療常用的手段之一，而紫杉醇是化療藥物中具有突出藥效的代表。但由于該藥物難溶于水且易于結晶，所以制劑中需要加入大量的增溶劑、助溶劑等輔料增加藥物的溶解度。但是，被添加的輔料會引起明顯的不良反應，例如：紫杉醇上市劑型泰素中添加的聚氧乙烯蓖麻油會引起過敏反應及神經毒性等，而且這種劑型不能夠特異性地作用于腫瘤組織，因此在殺傷腫瘤的同時也會產生較強的藥物本身的毒副作用。

納米遞送系統具有緩釋、被動靶向、提高生物利用度、延長體內循環時間、改善藥動學行為以及減少疾病用藥過程中的毒副作用等優點，因而，近幾十年來開發合適的抗腫瘤藥物納米遞送系統已經成為國內外的研究熱點。但是，紫杉醇的載體遞送給藥制約于載藥載體的載藥量和載藥載體的穩定性，載藥不足和藥物泄露影響了紫杉醇的使用與開發。

無載體的自組裝納米系統具有納米給藥系統的優勢(如被動靶向能力、體內循環時間延長以及藥動學行為改善等)，同時又克服了傳統載體納米遞送系統的載藥量低，載藥不穩定等不足，具有很好的應用前景，但藥物是否能夠形成無載體自組裝納米系統以及怎樣形成自組裝納米載藥系統則是難以預期的。

發明內容

本發明克服現有技術的不足，提供一種鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物的自組裝載藥系統及其制備方法和應用。申請人意外地發現，一種紫杉醇的前體藥物，鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物，在無藥物載體或少量藥物輔料的情況下可自組裝成載藥系統，基于該新發現的性質，本發明制備了鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物自組裝載藥系統(含使用少量藥物輔料的情況)，一方面，該系統不僅可以保證紫杉醇的藥理活性，還能夠使得藥物具有納米給藥系統的優勢(如被動靶向能力、體外循環時間延長，藥動學行為改善等)，并且能夠進一步修飾載藥系統使之具有主動靶向等功能，同時克服了紫杉醇上市劑型毒性大，傳統載體納米粒載藥量低與載藥不穩定等技術問題；另一方面，本發明的鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物的自組裝載藥系統提高了化療藥物紫杉醇的生物利用度，延長其體內循環時間，改善其藥動學行為以及減少化療過程中的毒副作用，其抗腫瘤效果甚至高于紫杉醇上市劑型泰素。

第一方面，本發明涉及鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物的自組裝載藥系統，所述的自組裝載藥系統包含(a)鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物，(b)液體溶劑，以及任選地(c)表面活性劑和/或增溶材料。

優選地，本發明的所述的鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物的自組裝載藥系統，由(a)鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物，(b)液體溶劑，以及任選(c)表面活性劑和/或增溶材料料組成。

所述(a)鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物為鄰硝基苯丙酸通過連接基團或直接連接于紫杉醇的偶聯物；所述的鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物優選地是鄰硝基苯丙酸與紫杉醇通過酯化反應形成的化合物；更優選地，所述鄰硝基苯丙酸紫杉醇偶聯物的分子結構式如下：

所述(b)液體溶劑選自水、含水溶液、乙醇、丙醇、甘油、丙二醇、DMSO、液態聚乙二醇中的一種或多種。優選地，所述液體溶劑是水或含水溶液，更優選地，所述液體溶劑選自純水、注射用水、葡萄糖水溶液、含醇水溶液、含甘油水溶液、含聚乙二醇水溶液等，最優選純水、注射用水、5％葡萄糖水溶液。