[發(fā)明專(zhuān)利]硝苯地平藥物中間體鄰硝基苯甲醛的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710247105.0
• 申請(qǐng)日: 2017-04-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108238950A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭飛
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 成都切斯特科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C201/12
• 分類(lèi)號(hào): C07C201/12;C07C205/44
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了硝苯地平藥物中間體鄰硝基苯甲醛的合成方法，包括如下步驟：將3?溴?2?(1?羥基乙基)?硝基苯和硝酸鈉溶液加入到反應(yīng)容器，控制攪拌速度,降低溶液溫度，反應(yīng)60?80min,加入二氯丁烯溶液，分批次加入三氯化銠；繼續(xù)反應(yīng),溶液分層，用氯二溴甲烷溶液抽提多次，氯化亞砜溶液抽提多次，用硝酸鉀溶液洗滌多次，分離出油層，脫水劑脫水，在3?氯三氟甲苯溶液中重結(jié)晶，得成品鄰硝基苯甲醛。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及硝苯地平藥物中間體鄰硝基苯甲醛的合成方法。

背景技術(shù)

鄰硝基苯甲醛作醫(yī)藥中間體，主要用于生產(chǎn)藥物硝苯地平。硝苯地平用于預(yù)防和治療冠心病心絞痛，特別是變異型心絞痛和冠狀動(dòng)脈痙攣所致心絞痛。對(duì)呼吸功能沒(méi)有不良影響，故適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛患者，其療效優(yōu)于β受體拮抗劑。還適用于各種類(lèi)型的高血壓，對(duì)頑固性、重度高血壓也有較好療效。由于能降低后負(fù)荷，對(duì)頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效，宜于長(zhǎng)期服用。硝苯地平具有抑制Ca²⁺內(nèi)流作用，能松弛血管平滑肌，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,增加冠脈血流量，提高心肌對(duì)缺血的耐受性，同時(shí)能擴(kuò)張周?chē)?dòng)脈，降低外周血管阻力，從而使血壓下降。小劑量擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈時(shí)并不影響血壓，為較好的抗心絞痛藥。用作抗高血壓藥，沒(méi)有一般血管擴(kuò)張劑常有的水鈉潴留和水腫等不良反應(yīng)。口服吸收良好，經(jīng)10分鐘生效，1～2小時(shí)達(dá)最大效應(yīng)，作用維持6～7小時(shí)。舌下含服作用較口服迅速。噴霧給藥10分鐘即出現(xiàn)降壓作用，經(jīng)1小時(shí)療效最顯著，約3小時(shí)后血壓回升。靜脈注射10分鐘內(nèi)可降低血壓21％-26％。鄰硝基苯甲醛作為硝苯地平藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣具有重要意義。現(xiàn)有合成方法大多采用鄰硝基甲苯經(jīng)硝化、氧化而得，工藝比較復(fù)雜，最終收率并不高，因此有必要提出一種新的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

基于背景技術(shù)存在的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提出了硝苯地平藥物中間體鄰硝基苯甲醛的合成方法，包括如下步驟：

A、將3-溴-2-(1-羥基乙基)-硝基苯和700-800ml硝酸鈉溶液加入到反應(yīng)容器，控制攪拌速度110-130rpm,降低溶液溫度至10-15℃，反應(yīng)60-80min,加入二氯丁烯溶液，分批次加入三氯化銠；

B、繼續(xù)反應(yīng)40-60min,溶液分層，用氯二溴甲烷溶液抽提多次，氯化亞砜溶液抽提多次，用硝酸鉀溶液洗滌多次，分離出油層，脫水劑脫水，在3-氯三氟甲苯溶液中重結(jié)晶，得成品鄰硝基苯甲醛。

優(yōu)選的，硝酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-22％。

優(yōu)選的，二氯丁烯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-47％。

優(yōu)選的，氯二溴甲烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-56％。

優(yōu)選的，氯化亞砜溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-68％。

優(yōu)選的，硝酸鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-27％。

優(yōu)選的，脫水劑為活性氧化鋁、無(wú)水氯化鈣中的任意一種。

優(yōu)選的，3-氯三氟甲苯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-92％。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

相比于背景技術(shù)公開(kāi)的合成方法，本發(fā)明提供的硝苯地平藥物中間體鄰硝基苯甲醛的合成方法，反應(yīng)中間環(huán)節(jié)減少了很多，反應(yīng)時(shí)間也縮短不少，反應(yīng)收率也提高了，同時(shí)本發(fā)明提供了一種新的合成路線(xiàn)，為進(jìn)一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。

附圖說(shuō)明

圖1是成品鄰硝基苯甲醛的紅外分析譜圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

硝苯地平藥物中間體鄰硝基苯甲醛的合成方法，包括如下步驟：