[發明專利]一種注射用阿扎胞苷凍干粉

有效

• 申請號: 201710244527.2
• 申請日: 2017-04-14
• 公開（公告）號: CN108721222B
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 張貴民;李娜;秦士慧
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/26;A61K47/12;A61K31/706;A61P7/06;A61P35/02
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本發明公開了一種注射用阿扎胞苷凍干粉，該凍干粉由阿扎胞苷、甘露醇、醋酸鈉組成。同時，還公開了注射用阿扎胞苷凍干粉針劑的制備方法，通過加入醋酸鈉、過篩處理原料藥、控制配制溫度及優化凍干曲線等方法解決了阿扎胞苷水溶液不穩定、粒度分布不均勻，混懸均勻度不符合要求，沉降體積比小等問題。本發明技術方案所制得的產品質量穩定，復溶性好，粒度分布均勻，制成混懸液后粒子大小符合臨床用藥要求，沉降速度慢，沉降后無結塊現象，輕搖后能迅速均勻分散。

技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體涉及了一種注射用阿扎胞苷凍干粉。

背景技術

阿扎胞苷(Azacitidine)最早由捷克斯洛伐克科學家Piskala和Sorm合成，后來又從拉達克鏈輪絲菌(Streptoverticillium ladakanus)發酵液中被分離得到。化學名為1-(β-D-呋喃核基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮雜胞苷、氮雜胞苷，商品名維達扎(Vidaza)，為白色針狀結晶；是由美國Pharmion公司研發的DNA甲基轉移酶抑制劑，2004年7月首次在美國上市；是作用于S期的細胞周期特異性藥，能迅速磷酸化并滲入RNA(核糖核酸)和DNA(脫氧核糖核酸)通過破壞核酸順利翻譯為蛋白質，而抑制蛋白質的合成，還可通過抑制乳清酸核苷酸脫羧酶而影響嘧啶的合成；臨床上主要用于治療骨髓增生異常綜合征，包括難治性貧血、難治性貧血伴有環形鐵粒幼細胞增多，如同時伴有中性粒細胞減少癥、血小板減少癥或需要輸血、難治性貧血伴有原始細胞增多、難治性貧血伴有原始細胞增多–轉變型和慢性骨髓單核細胞性白血病5種亞型。

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一種以骨髓干細胞造血功能障礙為特征的惡性血液系統疾病，可致外周血細胞減少癥，其中很多患者進展為急性髓細胞性白血病(AML)。按照《國際預后評分系統》判為中級-2和高危(統稱為高風險)的MDS患者的中位生存期僅分別為1.2和0.4年，且進展為AML的風險高。此前，除同種基因造血干細胞移植(HSCT)外，沒有其他治療方法可以有效干預MDS的自然進程。

2004年5月，阿扎胞苷成為美國FDA批準上市的第一個MDS治療藥物，適應證為所有5種French-American-British(FAB)分類亞型的MDS，包括難治性貧血(RA)、帶有翼狀成高鐵紅細胞的難治性貧血(RARS)、帶有過量原始粒細胞的難治性貧血(RAEB)、帶有過量轉化中的原始粒細胞的難治性貧血(RAEB-T)和慢性粒細胞-單核細胞性白血病(CMMoL)患者。新的WHO分類系統將RAEB-T歸入AML。

2008年12月，阿扎胞苷也在歐盟獲得了批準，成為歐洲第一個可顯著延長中級-2和高危MDS和AML患者總生存期的治療藥物。2011年3月，日本新藥株式會社又在日本上市了阿扎胞苷，用于治療MSD。阿扎胞苷在歐、美、日均享有罕見病用藥地位(orphan drugdesignation)。

2009年8月，美國國家癌癥綜合(National Comprehensive Cancer Network)將阿扎胞苷列為中級-2和高危MDS患者的一類(最高級別)推薦治療藥物。2011年2月，英國國家健康與臨床研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence)作出最終評價結論認為，阿扎胞苷為一種創新性的、可延長生命且性價比高的藥物。

阿扎胞苷是一種胞嘧啶核苷類似物，在水中極易水解，制劑的穩定性很難控制，因而對于臨床用藥的安全性和有效性造成了潛在的影響。根據原研說明書信息可知，注射用阿扎胞苷有肌內注射和靜脈注射兩種用法，肌內注射要求加4ml注射用水使阿扎胞苷成為均勻的混懸液使用，靜脈注射是加10ml注射用水溶解后再加入氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中靜脈滴注給藥，作為混懸液使用時對阿扎胞苷混懸液的粒子大小、沉降速度，沉降體積比有嚴格的要求，要求粒子大小符合要求，粒度均勻，粒子的沉降速度應很慢，沉降后不應有結塊現象，輕搖后應迅速均勻分散，沉降體積比應不低于0.9。