[發(fā)明專利]一種二糖核苷化合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710244432.0
• 申請(qǐng)日: 2017-04-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107090009B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-10-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁毅力;李紫元
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07H19/073
• 分類號(hào): C07H19/073;C07H19/20;C07H1/00;C07F7/18;C07B53/00
• 代理公司: 深圳市君勝知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44268
• 代理人: 王永文;劉文求

1.一種二糖核苷化合物的制備方法，其特征在于：

A、將胸腺嘧啶核苷溶解在吡啶中，加入咪唑和叔丁基二苯基氯硅烷，在保護(hù)氣氛下反應(yīng)完畢后，以預(yù)定的分離步驟獲得結(jié)構(gòu)式1所示的化合物；

B、將結(jié)構(gòu)式1所示的化合物溶解在干燥的乙腈中，在保護(hù)氣氛下，加入三乙胺和三甲基硅氯反應(yīng)預(yù)定時(shí)間后，加入三氯氧磷和三氮唑并攪拌；反應(yīng)完成后，加入水中止反應(yīng)后，以預(yù)定的分離步驟獲得結(jié)構(gòu)式2所示的化合物；

C、將結(jié)構(gòu)式2所示的化合物溶解于干燥的DMF中，加入苯甲酸酐，在保護(hù)氣氛下反應(yīng)完畢后，以預(yù)定的分離步驟獲得結(jié)構(gòu)式3所示的化合物；

D、將甲基呋喃型核糖核苷溶解于無(wú)水吡啶中，加入乙酸酐進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，以預(yù)定的分離步驟獲得結(jié)構(gòu)式4所示的化合物；

E、將結(jié)構(gòu)式4所示的化合物溶解于無(wú)水1,2-二氧乙烷中，加入SnCl₄以及結(jié)構(gòu)式3所示的化合物，在保護(hù)氣氛下反應(yīng)完畢后，以預(yù)定的分離步驟獲得結(jié)構(gòu)式5所示的混合物；所述混合物為一對(duì)端基差向異構(gòu)體；

F、將結(jié)構(gòu)式5所示的混合物溶解于四氫呋喃和甲醇混合液里，并加入碳酸鉀攪拌反應(yīng)完畢后，以預(yù)定的分離步驟獲得結(jié)構(gòu)式6所示的混合物；

G、將結(jié)構(gòu)式6所示的混合物溶解于四氫呋喃并加入四丁基氟化胺，攪拌反應(yīng)完畢后，以預(yù)定的分離步驟獲得結(jié)構(gòu)式7所示的混合物；

H、將結(jié)構(gòu)式7所示的混合物溶解在干燥的吡啶中，加入DMAP和二對(duì)甲氧基苯基苯基甲基氯，攪拌反應(yīng)完畢后，以預(yù)定的分離步驟獲得DMT保護(hù)的二糖核苷端基差向異構(gòu)體組成的混合物；

I、通過(guò)高壓液相分離所述二糖核苷端基差向異構(gòu)體組成的混合物，形成包含對(duì)應(yīng)的，如結(jié)構(gòu)式8所示的端基差向異構(gòu)體的復(fù)合溶液1和復(fù)合溶液2；

J、分別對(duì)復(fù)合溶液1和復(fù)合溶液2進(jìn)行處理，獲得成品；

所述步驟J具體包括：

分別將復(fù)合溶液1和復(fù)合溶液2在無(wú)水DMF中加入Bz₂O，室溫下攪拌過(guò)夜，分別獲得如結(jié)構(gòu)式9所示的端基差向異構(gòu)化合物α和端基差向異構(gòu)化合物β；

分別將端基差向異構(gòu)化合物α和端基差向異構(gòu)化合物β在四氫呋喃和甲醇的混合物中加入飽和碳酸鉀溶液，室溫下攪拌反應(yīng)并通過(guò)薄層色譜監(jiān)測(cè)；

去除溶劑后溶解在乙酸乙酯中，使用水沖洗有機(jī)層后，蒸發(fā)并對(duì)殘留物通過(guò)HPLC純化，分別獲得包含如結(jié)構(gòu)式10所示的端基差向異構(gòu)化合物α和端基差向異構(gòu)化合物β的純化產(chǎn)物1和純化產(chǎn)物2；

將所述純化產(chǎn)物1在DMF中共蒸發(fā)無(wú)水甲苯，其次在氮?dú)夂褪覝叵录尤胨漠惐姿岫０泛退倪颍磻?yīng)后加入N-甲基咪唑，在室溫下攪拌過(guò)夜，經(jīng)過(guò)高效液相色譜純化獲得如結(jié)構(gòu)式11所示的二糖核苷化合物；

所述預(yù)定的分離步驟具體包括：

在反應(yīng)完畢后，去除反應(yīng)體系的溶劑；

將反應(yīng)體系內(nèi)的殘余物通過(guò)柱層析分離。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述通過(guò)薄層色譜監(jiān)測(cè)具體包括：添加pH為6的檸檬酸水溶液中和。