[發(fā)明專(zhuān)利]奈妥吡坦和帕洛諾司瓊復(fù)方納米粒溶液、納米粒及制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710244005.2
• 申請(qǐng)日: 2017-04-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108721214B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 崔一民;茍馬玲;和龍;歐陽(yáng)亮;王玲
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 和龍
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/10
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/10;A61K9/14;A61K31/473;A61K31/496;A61P1/08
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫;張小麗

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及以奈妥吡坦和帕洛諾司瓊為活性成分制備得到的一種新型高效的止吐復(fù)方藥物奈妥吡坦和帕洛諾司瓊復(fù)方載藥納米粒、納米粒溶液。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是改善奈妥吡坦和帕洛諾司瓊的水溶性、使藥物在體內(nèi)達(dá)到緩釋作用，提高藥物的生物利用、改變藥物體內(nèi)分布，提高療效。為實(shí)現(xiàn)奈妥吡坦與帕洛諾司瓊復(fù)方制劑可做成多種劑型提供了新方法和新思路。該復(fù)方納米粒具有水溶性好、粒度均勻、性狀穩(wěn)定、凍干易復(fù)溶、易吸收、可靜脈注射等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種奈妥吡坦和帕洛諾司瓊復(fù)方載藥納米粒溶液、納米粒及其制備方法。該復(fù)方載藥納米粒溶液或納米粒可通過(guò)注射用以治療或緩解癌癥患者在化療、放療、手術(shù)時(shí)出現(xiàn)的惡心和嘔吐癥狀。

背景技術(shù)

化療是目前治療惡性腫瘤的手段之一，然而有75％以上的化療病人都會(huì)出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐(CINV)。這一不良反應(yīng)不僅會(huì)影響患者的生活質(zhì)量、降低患者的依從性，嚴(yán)重嘔吐者還可致水電解質(zhì)失衡、營(yíng)養(yǎng)缺乏，從而使腫瘤控制不理想。除此之外，惡心嘔吐是腫瘤放療時(shí)常見(jiàn)的副作用之一，大多數(shù)是因?yàn)榉暖熞鸬奈改c功能紊亂造成的。因此通過(guò)藥物來(lái)預(yù)防或減少放療、化療期間惡心、嘔吐的發(fā)生成為腫瘤患者支持治療的重要內(nèi)容。

奈妥吡坦(netupitant)是一種新藥，作為一種NK-1受體阻滯劑，能夠有效預(yù)防癌癥化療急性期和延遲期(啟動(dòng)化療25～120小時(shí)內(nèi))產(chǎn)生的惡心和嘔吐。奈妥吡坦的中文化學(xué)名稱(chēng)：2-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嚷-1-基)吡啶-3-基]丙酰胺；英文化學(xué)名：2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N,2-dimethy-N-l[4-(2-methylphenyl)-6-(4-methyIpiperaz in-l-yl)pyridin-3-yI]propanamide；分子量：578.60；分子式：C30 H32 F6N4O；CAS登記號(hào)：290297-26-6。

帕洛諾司瓊(palonosetron)是一種抑制惡心嘔吐藥，屬于新型高選擇性、高親和性5-HT3受體拮抗劑，它可阻斷嘔吐反射中樞外周神經(jīng)元的突觸前5-HT受體的興奮，并直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT受體興奮產(chǎn)生的沖動(dòng)通過(guò)迷走神經(jīng)傳人后區(qū)的作用，阻斷腸道中迷走神經(jīng)末梢，阻止信號(hào)傳遞至5-HT受體觸發(fā)區(qū)，減少惡心和嘔吐的發(fā)生率。臨床上用于治療由中、重度致吐性化療藥物引起的急性、延遲性惡心和嘔吐。因其具有療效高、毒副作用小、半衰期長(zhǎng)(約40h)、用藥劑量小等特點(diǎn)而備受關(guān)注。2003年7月，帕洛諾司瓊因其長(zhǎng)效性和高選擇性成為了第1個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于中度致嘔性化療藥物引起的延遲性惡心、嘔吐的預(yù)防藥物。它也是第4個(gè)被批準(zhǔn)用于治療急性CINV的5-HT3受體拮抗藥，同時(shí)還被批準(zhǔn)用于手術(shù)后惡心嘔吐(PONV)的預(yù)防。

帕洛諾司瓊的中文化學(xué)名稱(chēng)：(3aS)-2-[(S)-l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氫-1-氧代-1H-苯并[de]異喹啉；英文化學(xué)名稱(chēng):[R-(R*,R*)]-2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-benz[de]isoquinolin-1-one；分子量：296.41；分子式：C19H24N2O；CAS登記號(hào)：149653-99-6。

納米藥物擁有許多傳統(tǒng)藥物所不具備的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)由于其所使用的載體及修飾方法種類(lèi)多樣，對(duì)于更新更好的功能的開(kāi)發(fā)可謂潛能巨大。納米粒通常采用雙親性共聚物作為載體材料，通過(guò)自組裝的方式制備得到，能夠明顯改善難溶性藥物在水中的溶解度。具有良好的水溶性、生物相容性和生物可降解性、同時(shí)還增加了藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間，可控制藥物持續(xù)釋放和靶向傳遞，從而增加了藥效、減小了副作用。目前，納米藥物在解決難溶性藥物的溶解度以及提高藥物生物利用度研究領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容