[發明專利]一種測定達巴萬星雜質的方法

有效

• 申請號: 201710238376.X
• 申請日: 2017-04-13
• 公開（公告）號: CN107121505B
• 公開（公告）日: 2019-10-15
• 發明（設計）人: 雍春
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/60
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及藥物分析技術領域，公開了檢測達巴萬星雜質的方法。本發明采用直接進樣法檢測達巴萬星中的3?二甲氨基丙胺。本發明提供的方法操作簡單、通用，對氣相相關設備要求低；本發明提供的測定方法檢測靈敏度高具有高回收率。本發明提供的檢測方法提高了達巴萬星的質量及用藥安全。

技術領域

本發明屬于醫藥分析技術領域，特別涉及一種測定達巴萬星中3-二甲氨基丙胺的分析方法。

背景技術

達巴萬星(Dalbavancin，結構式如下)，也稱作道古霉素，它是一種新型半合成糖肽抗生素，為替考拉寧類似物A40926的衍生物。鹽酸達巴萬星是首個也是唯一一個獲批用于ABSSSI治療的雙劑量方案的靜脈注射抗生素。達巴萬星作用機制與萬古霉素和替考拉寧相同，抑制G+菌細胞壁的生物合成，被廣泛用作治療皮膚和軟組織感染的藥物。達巴萬星是第二代、半合成脂糖肽，將一個親脂性側鏈加入到一種增強的糖肽主鏈，該藥在體外對多種革蘭氏陽性菌(包括

MRSA和化膿性鏈球菌)及其他鏈球菌種細菌均表現出殺菌活性。達巴萬星具有獨特的藥動學性質，可每周間隔用藥。目前，達巴萬星在治療導管相關的血源性感染以及皮膚和軟組織感染已取得了良好的效果，其具有優良的體內抗菌活性和安全性，是理想的第二代糖肽抗生素。

達巴萬星合成過程中使用3-二甲氨基丙胺作為原料之一，從而在最終成品可能存在3-二甲氨基丙胺的殘留。

3-二甲氨基丙胺(簡稱DMAPA)，N,N-二甲基-1,3-丙二胺，英文名為N,N-Dimethyl-1,3-propane diamine，CAS登記號為109-55-7，分子式是C5H16N2，分子量為104.1928，無色液體，具有氨味。DMAPA密度0.8100g/cm2，凝固點-70℃，沸點134℃，分子量102。DMAPA化學性能活潑，能溶于水和有機溶劑，具有較強的揮發性、毒性、腐蝕性，對皮膚和眼睛有較強刺激性，同時含有伯胺基，有產生亞硝胺類或亞硝基化合物的潛在可能。因此，建立合適的達巴萬星中3-二甲氨基丙胺含量檢測方法對其進行嚴格控制就十分必要。

中國專利《一種測定兩性表面活性劑中微量N，N-二甲基丙二胺的分析方法》(申請號20111015766.1)公開了在測定兩性表面活性劑中微量N，N-二甲基丙二胺的分析方法：采用離子色譜法進行分析，色譜檢測條件如下：色譜柱：陽離子色譜柱；流動相：由體積百分含量為70-100％的無機酸或有機酸酸水溶液和體積百分含量為0-30％的有機溶劑組成，所述無機酸或有機酸水溶液的摩爾濃度為1-10mmol/l；檢測器：采用電導檢測器；流動相流速：0.5-1.5ml/min。有機溶劑為甲醇或乙腈。此專利所公開的離子色譜法，采用陽離子分離柱、電導檢測器分析兩性表面活性劑中3-二甲氨基丙胺的含量，方法討論3-二甲氨基丙胺標準溶液線性情況，沒有對3-二甲氨基丙胺在表面活性劑樣品中的線性和回收進行研究。采用陽離子分離柱和電導檢測器價格昂貴，操作要求高，使用維護成本高。采用液相色譜使用到大量的酸性溶劑和有機溶劑，檢測成本高且不夠環保。該專利采用酸性溶劑溶解樣品測定N，N-二甲基丙二胺，而鹽酸達巴萬星在酸性溶劑中溶解性差，該專利方法無法適用于鹽酸達巴萬星中的N，N-二甲基丙二胺的測定。本發明找到一種與其不同原理的氣相色譜法，操作簡單，通用性強，系統耐用性好，穩定性良好，適合酸性化合物達巴萬星中3-二甲氨基丙胺含量檢測方法，檢測成本低，環保。

文獻《烷基酰胺丙基甜菜堿中3-二甲氨基丙胺的測定》(夏雄燕等，廣東化，2013，40(19)152-153)公開了采用固相萃取柱預處理氣相色譜分析方法。這種方法對樣品前處理操作復雜，對操作人員要求高，通用性差，不同量添加回收率差異大。此外，此法對測定達巴萬星中的3-二甲氨基丙胺不適用，因為達巴萬星在所采乙醇-水溶劑體系中溶解性差，難以滿足測定要求，而且達巴萬星中結合的3-二甲氨基丙胺無法形成游離胺，不能有效萃取和汽化。

因藥品對最終產物純度的高要求，3-二甲氨基丙胺的殘留含量很低，采用常規分析方法酸堿滴定法測定時，一般滴定法的靈敏度和準確度達不到要求。