[發(fā)明專利]免疫球蛋白制劑和用于免疫球蛋白制劑的存儲(chǔ)系統(tǒng)

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710236299.4
• 申請(qǐng)日: 2011-02-24
• 公開（公告）號(hào): CN106890331A
• 公開（公告）日: 2017-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: W·梅德;R·F·玻利;P·勒希;R·派德魯西奧;L·霍弗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 瑞士杰特貝林生物制品有限公司
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;A61K9/00;A61P37/00;B65D81/20
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所11038
• 代理人: 于巧玲

本申請(qǐng)是中國專利申請(qǐng)?zhí)?01180010874.X(PCT/EP2011/052770)，申請(qǐng)日2011年02月24日，發(fā)明名稱為“免疫球蛋白制劑和用于免疫球蛋白制劑的存儲(chǔ)系統(tǒng)”的分案申請(qǐng)。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有提高的存儲(chǔ)穩(wěn)定性的免疫球蛋白(Ig)制劑。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于Ig制劑的存儲(chǔ)系統(tǒng)，用于提供這樣的存儲(chǔ)系統(tǒng)的方法和具有低于20vol-％氧含量的氣體用于提高Ig制劑存儲(chǔ)穩(wěn)定性的用途。

發(fā)明背景

用于Ig替代治療的Ig制劑，例如，用于治療原發(fā)性免疫缺陷(PID)病，如普通易變型免疫缺陷(CVID)和X-連鎖丙種球蛋白缺乏癥，是本領(lǐng)域公知的。這樣的Ig制劑通常獲自人血漿并且存儲(chǔ)于小瓶中，用于進(jìn)一步的使用。然后，可以將制劑通過靜脈內(nèi)(IVIg)或皮下(SCIg)給藥于需要治療的病人。

使用皮下途徑時(shí)，具有相對(duì)高Ig濃度的Ig制劑是理想的，因?yàn)檫@使得與較低濃度的制劑相比，允許較低頻率的給藥和/或較小體積的給藥。

如果存儲(chǔ)幾個(gè)月，已知的Ig制劑的顏色易于變成淺黃色。對(duì)于具有相對(duì)高的Ig濃度并且暴露于應(yīng)激條件(如，光暴露和/或升高的溫度)的Ig制劑，這種影響特別明顯；所述制劑在存儲(chǔ)兩個(gè)月后，通常顯示出相對(duì)深的黃-棕色。

然而，這樣的著色與Ig制劑的標(biāo)準(zhǔn)要求是相矛盾的。例如，歐洲藥典要求制劑保持清澈-黃色或淺棕色。

處理這個(gè)問題的一種可能的方法是將Ig制劑存儲(chǔ)在黑暗環(huán)境中。進(jìn)一步的方法是將Ig制劑存儲(chǔ)在相對(duì)低的溫度下，例如，約5℃。盡管兩種方法已經(jīng)顯示出導(dǎo)致淺黃色著色的減輕，但它們操作不方便，并且對(duì)于實(shí)施相對(duì)繁重，因?yàn)樵谡麄€(gè)存儲(chǔ)階段中必須維持各自的環(huán)境。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于Ig替代治療的Ig制劑，其顯示出降低的淺黃色著色，并且因此使得遵循涉及著色的標(biāo)準(zhǔn)要求，甚至在光和室溫下延長存儲(chǔ)后。再一個(gè)目的是提供以使得淺黃色著色降低的方式來存儲(chǔ)制劑的存儲(chǔ)系統(tǒng)，因此使得遵循涉及著色的標(biāo)準(zhǔn)要求，甚至在如暴露于光和升高溫度的應(yīng)激條件下延長存儲(chǔ)后。

通過根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求的Ig制劑和存儲(chǔ)系統(tǒng)解決了這個(gè)問題。優(yōu)選的實(shí)施方案是從屬權(quán)利要求的主題。

根據(jù)第一個(gè)方面，本發(fā)明因此涉及包含至少4％質(zhì)量-體積百分比(即，4g/100ml)Ig的Ig制劑。與天然產(chǎn)生的生物流體相反，本發(fā)明的液體Ig制劑因此富含Ig。已知其相對(duì)高的Ig濃度，因此該制劑適用于Ig替代治療。10％或更高的制劑適用于皮下給藥，這可以通過病人自己來進(jìn)行。

出人意料地發(fā)現(xiàn)了如果室溫下的制劑中溶解的氧濃度低于200μmol/l，可以實(shí)現(xiàn)在延長的時(shí)間段內(nèi)對(duì)抗淺黃色著色的高穩(wěn)定性。優(yōu)選，淺黃色著色是由應(yīng)激因素引起的，而不是光暴露，即，在黑暗中發(fā)生的，不是由光降解引起的。特別地，可以獲得只顯示出輕微的淺黃色著色或根本沒有淺黃色著色的穩(wěn)定Ig制劑，因此滿足例如歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)要求，即使在24個(gè)月，甚至36個(gè)月，或更長的延長時(shí)間段后。特別地，可以獲得在室溫下且黑暗中滿足標(biāo)準(zhǔn)要求的穩(wěn)定Ig制劑，即使在24個(gè)月，甚至36個(gè)月的延長存儲(chǔ)階段后。在25℃且黑暗中存儲(chǔ)24個(gè)月后，穩(wěn)定的免疫球蛋白制劑的吸光度A_350-500nm保持低于0.28，優(yōu)選穩(wěn)定的免疫球蛋白制劑具有20％w/v的濃度。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在37℃且黑暗中存儲(chǔ)6個(gè)月后，測量為20％Ig制劑時(shí)，吸光度A_350-500nm保持低于0.355。在25℃且黑暗中存儲(chǔ)36個(gè)月時(shí)，穩(wěn)定的免疫球蛋白制劑顯示出低于0.18，優(yōu)選低于0.17，甚至更優(yōu)選低于0.16的A_350-500nm的增加。在37℃且黑暗中存儲(chǔ)6個(gè)月時(shí)，穩(wěn)定的免疫球蛋白制劑顯示出低于0.22，優(yōu)選低于0.20，甚至更優(yōu)選低于0.19的A_350-500nm的增加。

用于測定Ig制劑中溶解的氧濃度的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，可以通過極譜法，使用例如Clark電極來測定氧濃度。或者，例如，發(fā)光氧傳感也可以用于測定制劑中的氧濃度。

當(dāng)包含在容器中時(shí)，可以使用延伸至容器中并延伸至其中所含的Ig制劑中的電極來測定Ig制劑的氧濃度。或者，可以在打開容器后測定Ig制劑的氧濃度。在這后一種情況中，在打開容器后的5分鐘內(nèi)進(jìn)行測定，以避免接觸免疫球蛋白制劑的氣體的氧含量增加引起的相應(yīng)的誤差結(jié)果。