[發明專利]一種帕瑞昔布鈉晶體化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710235125.6
• 申請日: 2017-04-12
• 公開（公告）號: CN107056721B
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發明（設計）人: 陳雨;朱緒輝;王平;耿強
• 申請（專利權）人: 山東裕欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種帕瑞昔布鈉晶體化合物及其制備方法。本發明的帕瑞昔布鈉晶體化合物不同于現有技術，是帕瑞昔布鈉一水合物，其以2θ±0.2°衍射角表示的X?射線粉末衍射圖譜在2.055°、3.045°、3.727°、9.849°、11.636°、14.209°、27.418°、28.636°、30.582°、31.418°、32.436°、34.018°、35.782°、36.927°、38.618°處顯示有特征衍射峰，使用Cu?Kα射線測量得到的X?射線粉末衍射譜圖如圖1所示。本發明公開的帕瑞昔布鈉晶體化合物穩定性好、即使在高濕狀態下也不易吸濕，制備方法簡單易操作，用藥安全性大大提高，非常適合臨床應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種帕瑞昔布鈉晶體化合物及其制備方法。

背景技術

帕瑞昔布鈉(Parecoxib Sodium)，是由輝瑞公司研制開發的第一個可靜脈給藥(IV)和肌肉注射(IM)的特異性的COX-2抑制劑，與重磅藥品塞來昔布、艾瑞昔布為同類藥物，用于手術后疼痛的短期治療，于2002年3月在歐洲上市。化學名稱為：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽，分子式為：C₁₉H₁₇N₂NaO₄S，分子量為：392.41。

帕瑞昔布鈉作為伐地昔布的前體藥物，具有較高溶解度，容易水解為伐地昔布。盡管帕瑞昔布鈉在體內迅速轉化成伐地昔布而發揮作用，但由于伐地昔布的水溶性差，若在體外便轉化成較多的伐地昔布，將使得溶液形成不溶的顆粒物質，影響藥效的發揮還造成安全隱患。因此，在進入人體前，應確保產品全部以帕瑞昔布鈉的形式存在或盡量保持伐地昔布的含量在非常低的水平。除此之外，帕瑞昔布鈉的外觀成形性、復溶性和含水量偏高等問題也是制劑生產中的難點。

本領域技術人員都知道，藥物多晶型是藥物研發中的常見現象，是影響藥品質量的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等性質方面可能會有顯著差異，從而直接影響藥物的穩定性、生物利用度及療效。因此，在藥品研發中，應全面系統地進行晶型篩選，對晶型進行深入研究，從而找到最合適開發的晶型，以提高藥物的穩定性和生物利用度，增進臨床療效。

現有技術中公開了很多晶型，具體如下：

專利US 5932598中公開了合成帕瑞昔布鈉的方法，但該專利僅公開了其熔點為271.5-272.7℃，對帕瑞昔布鈉的結晶結構未進行表征。

WO 2003/078408 A1提供了結晶形式的帕瑞考昔鈉，該專利公開了三種晶型A、B、E，其中，A至少為具有至少兩個選自如下2θ值的粉末X射線衍射圖樣：5.6、9.6、11.0和14.5±0.2度；B至少為具有至少兩個選自如下2θ值的粉末X射線衍射圖樣：4.2、8.3、12.4、16.7、17.5、20.8和24.7±0.2度；E至少為具有至少兩個選自如下2θ值的粉末X射線衍射圖樣：8.8、11.3、15.6、22.4、23.5和26.4±0.2度。

WO 2004/087682 A1公開了六種晶型，其2θ分別為5.7、8.3、10.4、17.4、21.0和23.2；5.4、6.8、7.9、10.6、16.2、17.1、19.5、20.4和22.4；5.3、5.9、6.6、7.8、8.3、10.7、11.9、12.2、16.1、19.5、20.0、21.6、23.4和30.1；5.2、7.9、12.1、17.3、17.9、22.5、23.4和27.1；6.5、7.7、9.3、10.6、13.2、15.5、15.9、17.4、17.8、20.2、21.7、22.1、22.8、23.4和24.3；5.4、7.9、9.5、11.9、18.1、18.6、20.9、30.2和32.1。