[發明專利]一種雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的制備工藝

有效

• 申請號: 201710232157.0
• 申請日: 2017-04-11
• 公開（公告）號: CN107019680B
• 公開（公告）日: 2019-03-05
• 發明（設計）人: 謝斌;陳新民;楊冬;朱俊杰;楊劉增;黃俊鵬;王賽傾
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/4439;A61K47/38;A61K47/32;A61P1/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發明公開了一種提高雷貝拉唑鈉腸溶膠囊生物利用度的制備工藝。本發明制備的雷貝拉唑鈉腸溶膠囊由雷貝拉唑鈉腸溶微丸和硬膠囊殼組成，其中，雷貝拉唑鈉腸溶微丸包含載藥丸芯、隔離層和腸溶層。載藥丸由雷貝拉唑鈉、甘露醇、低取代羥丙纖維素、高取代羥丙纖維素L、氫氧化鈣、氫氧化鈉、吐溫80組成。隔離層由乙基纖維素、高取代羥丙纖維素L和硬脂酸鎂組成。腸溶層由丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯和滑石粉組成。該制備工藝可以提高雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的生產效率，生產的雷貝拉唑鈉腸溶膠囊質量均一、穩定性好、體外溶出度高，可顯著提高雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的生物利用度，具有很好的市場前景。

技術領域

本發明屬于藥學領域，涉及一種雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的制備工藝。

背景技術

質子泵抑制劑為苯并咪唑類化合物，用于消化性潰瘍、食管反流病、胃泌素瘤綜合癥和幽門螺桿菌的治療。迄今為止，國外已上市的質子泵抑制劑有奧美拉唑(Omeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、左旋泮托拉唑(S-pantoprazole)、雷貝拉唑(Rabeprazole)、右旋雷貝拉唑(Dexrabeprazole)、蘭索拉唑(Lansoprazole)、右旋蘭索拉唑(Dexlansoprazole)、艾普拉唑(Ilaprazole)等，國內上市的質子泵抑制劑有奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等，正在申報注冊的有右旋雷貝拉唑、右旋蘭索拉唑等。奧美拉唑于1988年在美國上市，是上市最早的苯并咪唑類質子泵抑制劑。

雷貝拉唑鈉(CAS號：117976-90-6)，化學名稱：2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉，為白色至微黃色結晶或結晶性粉末，無臭，味苦。在水或甲醇中極易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中幾乎不溶。雷貝拉唑鈉在酸性條件下極不穩定，極易被破壞或降解；在堿性條件相對比較穩定，特別是pH大于11的條件下穩定；在制劑工藝開發過程中應控制加熱溫度在40℃左右；在空氣中易被氧化，生成雷貝拉唑鈉過氧化物和N氧化物；對光不穩定.應密閉保存。從網站http：//www.tsrlinc.net/search.cfm檢索得到，雷貝拉唑鈉pKa為4.7；Lowest Solubility(mg/ml)為1000.0，屬于高溶解性；油水分配系數LogP為0.6，屬于低滲透性。在生物藥劑學BCS分類中雷貝拉唑鈉可以劃分為第III類。

雷貝拉唑鈉為多晶型化合物。多晶型是指一種化合物具有不同的晶型存在形式，是化合物的基本特性。不同的晶型具有不同的物理性質，主要表現為不同的溶解特性、不同的熔點，以及不同的X-Ray衍射峰。

日本專利2001-39975提到了雷貝拉唑鈉的不同晶型形式，后被定名為晶型I和晶型II。晶型I沒有通過X-Ray衍射峰等方法進行晶型結構確證，晶體II通過X-Ray衍射峰、紅外光譜、差示掃描量熱法等方法等進行了晶體結構確證。

Pub.No.US 2005/0234103 A1發現了雷貝拉唑鈉的兩種新晶型，分別為晶型X和晶型Y。晶型X的吸熱-放熱溫度分別為154.62℃和214.65℃，熔點為140-150℃；晶型Y的吸熱-放熱溫度分別為182.61℃和215.57℃，熔點為160-170℃。Pub.No.US 2004/0180935 A1發明了晶型Z的制備方法，晶型Z的吸熱-放熱溫度分別為106.5℃和228.8℃，熔點為224-230℃。

Pub.No.US 2008/0161359 A1發現了雷貝拉唑鈉的兩種新的水合物晶型及其制備方法，分別為晶體α(半水合物)和晶體β(倍半水合物)，在室溫下穩定。Pub.No.US 2006/0135565 A1發現了雷貝拉唑鈉的新的單水合物晶型及其制備方法，即為晶體γ，與晶體α(半水合物)和晶體β(倍半水合物)相比，晶體γ在室溫下更加穩定。晶型γ的吸熱溫度為152℃。