[發(fā)明專利]一種富馬酸沃諾拉贊及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201710228875.0
• 申請日: 2017-04-10
• 公開（公告）號: CN106892900A
• 公開（公告）日: 2017-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐淑周;鞏騰文;李樹凡
• 申請（專利權(quán)）人: 山東裕欣藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種富馬酸沃諾拉贊及其制備方法。

背景技術(shù)

富馬酸沃諾拉贊，化學(xué)名為1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽，其分子式是：C₁₇H₁₆FN₃O₂S·C₄H₄O₄，分子量：461.46，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示。富馬酸沃諾拉贊是一種新型的質(zhì)子泵抑制劑，可用作酸分泌抑制劑、腫瘤病或自身免疫性疾病的治療藥物。奧美拉唑等作為質(zhì)子泵抑制劑能有效抑制胃酸分泌，但在酸性條件下的不穩(wěn)定性以及因代謝酶多態(tài)性和藥物相互作用引起的效果分散，富馬酸沃諾拉贊在酸性條件下穩(wěn)定性優(yōu)異，以對消化性潰瘍、反流性食管炎等顯示出更優(yōu)異的治療效果。

一個(gè)原料藥的不同晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。當(dāng)化合物存在多晶型時(shí)，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性，因此在制備的過程中，了解在各個(gè)劑型中應(yīng)用的化合物的晶型是重要的，以保證生產(chǎn)過程應(yīng)用相同形態(tài)的藥物活性化合物。因此，保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。

專利CN 105315258 A公開了富馬酸沃諾拉贊新的晶型A，B以及適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法，本發(fā)明制備晶型制備工藝簡單，穩(wěn)定性好，符合藥用要求。晶型A其制備方法為：將富馬酸沃諾拉贊游離堿溶解于乙酸乙酯中，加入富馬酸甲醇溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，過濾，濾餅烘干后得到富馬酸沃諾拉贊A晶型，晶型A在15.290、20.403、20.704、21.572、25.182、25.559處有特征衍射峰，差熱掃描量熱圖譜在204.8℃有吸收峰。晶型B其制備方法為：將富馬酸沃諾拉贊A晶型溶解于C1～C4的烷基醇的水溶液或C4以下的酮類水溶液中，加熱攪拌溶解，攪拌放冷；過濾，濾餅烘干后得到富馬酸沃諾拉贊B晶型，晶型B在12.253、13.559、15.259、16.889、17.422、20.399、20.764、22.478、25.198、28.077處有特征衍射峰。差熱掃描量熱圖譜在209.0℃有吸收峰。

CN 106478597A公開了一種富馬酸沃諾拉贊單晶及其制備方法和用途，本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊易于與其他雜質(zhì)分離，得到的富馬酸沃諾拉贊單晶形態(tài)良好，HPLC純度可高達(dá)99.5％以上，并且該方法的重現(xiàn)性非常好。此外，利用本發(fā)明的方法制備得到的富馬酸沃諾拉贊單晶，易于通過單晶的X射線衍射分析確定產(chǎn)品的絕對結(jié)構(gòu)，進(jìn)而，應(yīng)用時(shí)能夠保證含有富馬酸沃諾拉贊單晶的藥物的準(zhǔn)確性。此單晶的制備方法為：向富馬酸沃諾拉贊粗品中加入結(jié)晶溶劑甲醇和水(0.25-4:1，優(yōu)選為1:1)；以及在預(yù)定溫度(20-30攝氏度)下，緩慢揮發(fā)結(jié)晶溶劑，并進(jìn)行培養(yǎng)5-10天，以便得到結(jié)晶產(chǎn)品，所述結(jié)晶產(chǎn)品構(gòu)成所述富馬酸沃諾拉贊單晶。本發(fā)明單晶在衍射角2θ＝11.4，12.3，13.5，15.1，15.3，16.9，18.6，20.4，20.7，22.4和25.1處有特征峰。

CN 106317020 A公開了一種富馬酸沃諾拉贊晶型α及其制備方法，該晶型純度高，并具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定性，易于規(guī)模化制備，操作簡單，成本低，具有廣闊的應(yīng)用前景。晶型α的制備方法為：將富馬酸沃諾拉贊粗品加入乙二醇單甲醚中，加熱60℃～回流溶解，然后加入純化水，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1～2小時(shí)，過濾，純化水洗滌濾餅，晾干，得到富馬酸沃諾拉贊晶型α。經(jīng)差示掃描量熱分析(DSC)測定，本發(fā)明的富馬酸沃諾拉贊晶型α，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射(X-RPD)在8.6±0.2°，10.2±0.2°，12.7±0.2°，17.4±0.2°，18.1±0.2°，19.6±0.2°，20.3±0.2°，23.2±0.2°，24.5±0.2°，27.8±0.2°處有衍射峰；其DSC圖譜在166～204℃范圍內(nèi)出現(xiàn)吸熱峰；優(yōu)選地，其DSC圖譜的吸熱峰的峰值出現(xiàn)在194±2℃處。