[發(fā)明專利]一種強力霉素的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710227183.4
• 申請日: 2017-04-10
• 公開（公告）號: CN107056641B
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐桂清;張銀貴;姜玉欽;毛龍飛;李偉
• 申請（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/26;B01J23/42;B01J23/44;B01J27/185;B01J27/232
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原智匯知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發(fā)明公開了一種強力霉素的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點為：一種強力霉素的制備方法，具體包括手性催化劑的制備、11α?溴?6,12?半縮酮土霉素的合成、11α?溴?6?次甲基土霉素對甲苯磺酸的合成、α?6?脫溴土霉素對甲苯磺酸鹽的合成及強力霉素鹽酸鹽成品的合成等步驟。本發(fā)明選擇自制的手性催化劑加氫、脫溴，改進了強力霉素的生產(chǎn)工藝，提高了收率，降低了工業(yè)生產(chǎn)成本，并且所用的手性催化劑能夠再生重復(fù)循環(huán)使用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種強力霉素的制備方法。

背景技術(shù)

抗生素是抗菌藥中最多最廣的一類藥物。20世紀(jì)40年代初，青霉素G用于臨床推進了抗菌藥物的改進和加速了抗菌藥物的發(fā)展。抗生素以前被稱為抗菌素，是微生物的次級代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在體外能抑制微生物的生長和存活，而對宿主細(xì)胞不產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。在臨床治療中，絕大多數(shù)抗生素能夠抑制細(xì)菌的感染，用于細(xì)菌感染性疾病的預(yù)防和治療。實際上它不僅能殺死病毒細(xì)菌，而且對霉菌、支原體、衣原體等其它能引起機體感染的微生物也有良好的抑制和滅活作用，近年來已經(jīng)將原名抗菌素改稱為現(xiàn)在的抗生素。抗生素藥物是從微生物的培養(yǎng)液中提取的有活性的代謝產(chǎn)物，有的從發(fā)酵液中提取后制成制劑就可以應(yīng)用在臨床上，有的是經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾和改進后應(yīng)用于臨床。簡要概括的說，抗生素就是能消滅和抑制各種能引起機體感染或發(fā)病的微生物細(xì)菌抗菌類藥物。

強力霉素是由土霉素加工制成的一種長效廣譜的半合成四環(huán)素類抗生素，其抗菌廣譜且抗菌作用強，除對革蘭氏陽性菌和陰性菌有作用外，還可抑制立克次體、肺炎支原體、砂眼支原體和阿米巴原蟲等。特別對慢性氣管炎病人的呼吸道常見細(xì)菌比較敏感。同時具有一定的鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘作用。此外，該藥還廣泛用于獸藥，治療多種病菌引起的感染。強力霉素的市場需求量極大，每年達到5000-6000噸，現(xiàn)在只有中國在生產(chǎn)，主要在開封、揚州、河北和鹽城等地。然而原有的生產(chǎn)工藝主要存在環(huán)境污染嚴(yán)重、原子不經(jīng)濟和生產(chǎn)成本高等缺點，這也正是世界上其它國家不再生產(chǎn)該產(chǎn)品的主要原因。盡管我國現(xiàn)在仍在生產(chǎn)，也獲得了可觀的經(jīng)濟效益，但卻是以犧牲環(huán)境和資源為代價換來的。因此，有必要在原有基礎(chǔ)上開發(fā)新的強力霉素綠色合成工藝，以減少環(huán)境污染和降低成本。

目前強力霉素的生產(chǎn)工藝是以土霉素為原料，經(jīng)氯代和脫水得到11α-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽，然后經(jīng)一步氫化法或兩步氫化法得到6-甲基土霉素鹽，最后轉(zhuǎn)鹽和精制得到強力霉素，其中氯代、脫水和轉(zhuǎn)鹽精制工藝比較成熟，而氫化是立體選擇性反應(yīng)，這步反應(yīng)中存在立體選擇性差、收率低、催化劑的制作成本高和環(huán)境污染等缺點，工藝還有待進一步改進。

氫化步驟中，目前工業(yè)上使用的氫化路線有：一步氫化法中所使用的催化劑為毒化鈀碳或硅膠鍵合的三苯基膦氯化銠，由于產(chǎn)物6-甲基土霉素對甲苯磺酸鹽的6位為手性碳原子，存在α與β兩種異構(gòu)體，其中α異構(gòu)體的生物活性比β異構(gòu)體的生物活性大，是目標(biāo)產(chǎn)物，β異構(gòu)體需要精制除去。毒化的鈀碳是非均相催化劑，立體選擇性差，β異構(gòu)體的含量可達10%，α異構(gòu)體的收率僅為60%，優(yōu)點為催化劑可再生循環(huán)使用。硅膠鍵合的三苯基膦氯化銠，立體選擇性好，收率高達90%，β異構(gòu)體的含量則低于2%，催化劑可少次重復(fù)使用，但其制作需要特制的硅膠先和連接劑鍵合，然后再和Rh(PPh₃)₃Cl鍵合，操作繁瑣，而且還會損失一部分昂貴的Rh(PPh₃)₃Cl，因此催化劑的成本較高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種強力霉素的制備方法，該制備方法中選擇自制的手性催化劑加氫、脫溴，改進了強力霉素的生產(chǎn)工藝，提高了收率，降低了工業(yè)生產(chǎn)成本，并且所用的手性催化劑能夠再生循環(huán)使用。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種強力霉素的制備方法，其特征在于具體步驟為：