[發(fā)明專利]一種強(qiáng)力霉素的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710227183.4
• 申請日: 2017-04-10
• 公開（公告）號: CN107056641B
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐桂清;張銀貴;姜玉欽;毛龍飛;李偉
• 申請（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/26;B01J23/42;B01J23/44;B01J27/185;B01J27/232
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原智匯知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

1.一種強(qiáng)力霉素的制備方法，其特征在于具體步驟為：

A、在配有溫度計和機(jī)械攪拌的反應(yīng)容器中加入無機(jī)負(fù)載化合物碳酸鈣或羥基磷灰石，再加入飽和乙酸銨溶液，將反應(yīng)液升溫至100℃保持2h，降至室溫抽濾，濾餅用去離子水洗滌至中性，再加入摩爾濃度為1mol/L的雙氧水，升溫至40℃保持1h，降至室溫抽濾，烘干得到預(yù)處理的無機(jī)負(fù)載化合物；

B、在反應(yīng)容器中加入金屬氯化物二氯化鈀或二氯化鉑和甲醇，再加入羧甲基纖維素鈉，用碳酸鈉調(diào)節(jié)體系的pH為4.5，然后加入預(yù)處理的無機(jī)負(fù)載化合物，在室溫下攪拌2h后放入高壓釜內(nèi)，在100KPa、100℃的條件下攪拌加氫還原反應(yīng)2h，減壓抽濾，用去離子水沖洗至中性且經(jīng)硝酸銀溶液檢測無氯離子，在常壓60℃條件下干燥3h得到手性催化劑，該手性催化劑為鈀/碳酸鈣、鉑/碳酸鈣、鈀/羥基磷灰石或鉑/羥基磷灰石；

C、依次將甲醇、土霉素堿和甲醇氨置于反應(yīng)容器中，于20~30℃攪拌30min后冷卻至-10~-15℃，一次加入干燥粉碎的NBS并攪拌15min，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液中有大量固體析出，甩濾，以冷甲醇洗滌即得11α-溴-6,12-半縮酮土霉素；

D、將無水處理過的苯加入到帶有脫水裝置的反應(yīng)釜中，向反應(yīng)釜中通入氮氣，在攪拌條件下加入11α-溴-6,12-半縮酮土霉素，再加入羥基脫水劑T-Al₂O₃，先在室溫條件下攪拌2h，再升溫至回流反應(yīng)并及時排出反應(yīng)生成的水，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全后降溫至50℃，趁熱抽濾反應(yīng)液，過濾出固體的羥基脫水劑T-Al₂O₃，濾液蒸除反應(yīng)溶劑苯，殘液加一倍量的乙醇稀釋，再加入氨的乙醇溶液中和至pH為1~2，冷卻至0℃甩濾，用冷乙醇洗滌，在濾液中加入對甲苯磺酸，并加入晶種析出結(jié)晶，再冷至0℃甩濾，以冷乙醇洗滌得到11α-溴-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸；

E、先將DMF 400mL和水200mL放入反應(yīng)釜中，加入手性催化劑鉑/羥基磷灰石5g，攪拌10min，加入11α-溴-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸50g，攪拌均勻，吸入氫化灌，關(guān)閉閥門，以真空泵抽至40mm汞柱，維持15min，在30~35℃時通入氫氣，保持內(nèi)壓1.5~2公斤/cm²，在攪拌下通入氫氣2h，至吸氫緩慢時，取樣做TLC，11α-溴-6-次甲基土霉素為微量時，繼續(xù)通入氫氣反應(yīng)2h，停止反應(yīng)，將氫氣緩慢排出至內(nèi)壓為零時，通入氮氣趕去剩余氫氣，加熱至50℃，通氮氣，通過壓濾機(jī)過濾，以體積含量為20%的DMF加熱至50℃后分次充分壓濾洗滌，再用適量蒸餾水洗滌手性催化劑鉑/羥基磷灰石并重復(fù)循環(huán)使用，濾液與洗液合并，吸入反應(yīng)釜中，使溶液中DMF含量在40wt%~42wt%，冷卻至5℃，離心甩濾，濾餅以少量冷乙醇洗滌一次，甩干即得α-6-脫氯土霉素對甲苯磺酸鹽，ee值為99.5%；

F、向反應(yīng)容器中依次加入氯化氫-無水乙醇和α-6-脫溴土霉素對甲苯磺酸鹽，加熱回流1h，冷卻至40℃，加入濃鹽酸和活性炭，5min后停止攪拌，過濾，濾液中加入晶種，在40~50℃攪拌3h，冷卻至10℃過濾，依次以氯化氫-無水乙醇和無水乙醇洗滌，烘干即得強(qiáng)力霉素鹽酸鹽成品。