[發明專利]一種強力霉素的制備方法

有效

• 申請號: 201710227183.4
• 申請日: 2017-04-10
• 公開（公告）號: CN107056641B
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 徐桂清;張銀貴;姜玉欽;毛龍飛;李偉
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/26;B01J23/42;B01J23/44;B01J27/185;B01J27/232
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

1.一種強力霉素的制備方法，其特征在于具體步驟為：

A、在配有溫度計和機械攪拌的反應容器中加入無機負載化合物碳酸鈣或羥基磷灰石，再加入飽和乙酸銨溶液，將反應液升溫至100℃保持2h，降至室溫抽濾，濾餅用去離子水洗滌至中性，再加入摩爾濃度為1mol/L的雙氧水，升溫至40℃保持1h，降至室溫抽濾，烘干得到預處理的無機負載化合物；

B、在反應容器中加入金屬氯化物二氯化鈀或二氯化鉑和甲醇，再加入羧甲基纖維素鈉，用碳酸鈉調節體系的pH為4.5，然后加入預處理的無機負載化合物，在室溫下攪拌2h后放入高壓釜內，在100KPa、100℃的條件下攪拌加氫還原反應2h，減壓抽濾，用去離子水沖洗至中性且經硝酸銀溶液檢測無氯離子，在常壓60℃條件下干燥3h得到手性催化劑，該手性催化劑為鈀/碳酸鈣、鉑/碳酸鈣、鈀/羥基磷灰石或鉑/羥基磷灰石；

C、依次將甲醇、土霉素堿和甲醇氨置于反應容器中，于20~30℃攪拌30min后冷卻至-10~-15℃，一次加入干燥粉碎的NBS并攪拌15min，TLC監控原料反應完全，反應液中有大量固體析出，甩濾，以冷甲醇洗滌即得11α-溴-6,12-半縮酮土霉素；

D、將無水處理過的苯加入到帶有脫水裝置的反應釜中，向反應釜中通入氮氣，在攪拌條件下加入11α-溴-6,12-半縮酮土霉素，再加入羥基脫水劑T-Al₂O₃，先在室溫條件下攪拌2h，再升溫至回流反應并及時排出反應生成的水，TLC監控原料反應完全后降溫至50℃，趁熱抽濾反應液，過濾出固體的羥基脫水劑T-Al₂O₃，濾液蒸除反應溶劑苯，殘液加一倍量的乙醇稀釋，再加入氨的乙醇溶液中和至pH為1~2，冷卻至0℃甩濾，用冷乙醇洗滌，在濾液中加入對甲苯磺酸，并加入晶種析出結晶，再冷至0℃甩濾，以冷乙醇洗滌得到11α-溴-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸；

E、先將DMF 400mL和水200mL放入反應釜中，加入手性催化劑鉑/羥基磷灰石5g，攪拌10min，加入11α-溴-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸50g，攪拌均勻，吸入氫化灌，關閉閥門，以真空泵抽至40mm汞柱，維持15min，在30~35℃時通入氫氣，保持內壓1.5~2公斤/cm²，在攪拌下通入氫氣2h，至吸氫緩慢時，取樣做TLC，11α-溴-6-次甲基土霉素為微量時，繼續通入氫氣反應2h，停止反應，將氫氣緩慢排出至內壓為零時，通入氮氣趕去剩余氫氣，加熱至50℃，通氮氣，通過壓濾機過濾，以體積含量為20%的DMF加熱至50℃后分次充分壓濾洗滌，再用適量蒸餾水洗滌手性催化劑鉑/羥基磷灰石并重復循環使用，濾液與洗液合并，吸入反應釜中，使溶液中DMF含量在40wt%~42wt%，冷卻至5℃，離心甩濾，濾餅以少量冷乙醇洗滌一次，甩干即得α-6-脫氯土霉素對甲苯磺酸鹽，ee值為99.5%；

F、向反應容器中依次加入氯化氫-無水乙醇和α-6-脫溴土霉素對甲苯磺酸鹽，加熱回流1h，冷卻至40℃，加入濃鹽酸和活性炭，5min后停止攪拌，過濾，濾液中加入晶種，在40~50℃攪拌3h，冷卻至10℃過濾，依次以氯化氫-無水乙醇和無水乙醇洗滌，烘干即得強力霉素鹽酸鹽成品。