[發明專利]一種含有肼基的吲哚胺2,3-雙加氧化酶抑制劑

有效

• 申請號: 201710218159.4
• 申請日: 2017-04-05
• 公開（公告）號: CN108689958B
• 公開（公告）日: 2021-09-17
• 發明（設計）人: 張孝清;宋志春;包金遠
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技集團有限公司
• 主分類號: C07D271/08
• 分類號: C07D271/08;C07D413/12;C07D487/04;C07D413/14;C07D417/12;A61K31/4245;A61K31/506;A61K31/427;A61K31/496;A61K31/5377;A61K31/454;A61P35/00;A61P25/28
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本發明提供一種式I和式II所示的IDO抑制劑及其制備方法，其中R₁、R₂、X基團的定義如說明書所示。本發明同時提供了包含式I或式II化合物的藥物組合物及其用途。所述的化合物及其的藥學上可接受的鹽在制備與吲哚胺2,3?雙加氧化酶(IDO)相關的疾病藥物方面的用途，具體而言其在治療癌癥、阿爾茨海默病、抑郁癥、白內障等多種重大疾病方面的應用。本發明的化合物高效低毒，具有潛在的藥用價值和廣闊的市場化前景。

技術領域

本領域屬于抗腫瘤藥物領域，具體涉及一種含有肼基基團的IDO抑制劑及其制備方法和用途。

背景技術

傳統的腫瘤療法都是大分子或細胞療法，它們是針對細胞表面受體，無法直接調控龐大復雜的免疫細胞內免疫應答體系。腫瘤微環境中有許多免疫抑制分子存在，通過調節這些抑制分子的功能進而改善腫瘤免疫微環境的免疫治療策略被稱為免疫療法，這個涉及數百個蛋白的調控體系有一些節點可能會和PD-1類似功能或和PD-1抗體有協同作用，而這些靶點最適合用小分子藥物調控。因此免疫療法也被稱為是腫瘤治療史上的一個突破性進展。

吲哚胺2,3-雙加氧化酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是肝臟以外唯一的催化色氨酸沿犬尿氨酸途徑分解代謝的限速酶，廣泛分布于人和動物的許多組織和細胞中。IDO可通過降低微環境中色氨酸的濃度而達到抑制病原微生物增殖的作用；IDO與神經系統疾病也密切相關,它能降低5-羥色胺的水平而導致抑郁,也可造成腦中喹啉酸等具有神經毒性的代謝產物的累積；一些證據表明，IDO參與免疫耐受的誘導。哺乳動物妊娠、腫瘤耐藥性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表達IDO的細胞能抑制T細胞反應，促進耐受性，因此IDO在抑制T細胞免疫和抗腫瘤免疫、誘導母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均發揮重要的代謝性免疫調節作用。目前，IDO是一個重要的藥物發現靶標，已經成為抗腫瘤免疫療法最重要的小分子調控靶點。

目前國內外尚無IDO抑制劑藥物上市，在國外進入臨床試驗分別化合物分別是美國New link Genetics公司的NLG919化合物、Indoximod(NLG-8189)與美國Incyte公司的INCB024360(Epacadostat)化合物，其中Epacadostat和免疫哨卡抑制劑(Yervoy)聯合使用顯示出了良好療效，目前Epacadostat已經處于三期臨床研究階段。Epacadostat類似物也處于二期臨床階段，有研究表明二者將成為極具市場潛力的上市IDO抑制劑藥物。

INCB024360結構式

INCB024360類似物結

涉及IDO抑制劑的發明專利申請有WO2016071293、WO2010005958、WO2014066834、WO2016155545、CN 103130735A等。

目前，IDO抑制劑的研發仍存在較高的技術壁壘，IDO抑制劑作為具有新藥靶、新機制的藥物，可應用于治療腫瘤、阿爾茨海默病、抑郁癥、白內障等多種重大疾病，具有非常好的市場價值，為了滿足目前臨床上對IDO調控代謝物的需要，達到更好的腫瘤治療效果，我們致力于一系列高效低毒的IDO抑制劑的研究開發，這對于醫藥領域具有重大的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含有肼基的IDO抑制劑及其制備方法。

本發明的另一個目的是提供所述IDO抑制劑的藥物組合物及其用途。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，

其中，