[發明專利]共載藥物聚合物膠束及其在制藥中的應用

在審

• 申請號: 201710217044.3
• 申請日: 2017-04-05
• 公開（公告）號: CN106963756A
• 公開（公告）日: 2017-07-21
• 發明（設計）人: 霍美蓉;周建平;蔡漢;殷婷婕
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/357
• 分類號: A61K31/357;A61K31/337;A61K31/704;A61K33/24;A61K9/107;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司32218
• 代理人: 劉成群,徐冬濤

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及共載藥物聚合物膠束及其在制藥中的應用，特別是涉及一種水飛薊賓和化療藥共載的聚合物膠束及其在制藥中的應用。

背景技術

腫瘤微環境(TME)，即腫瘤細胞產生和生活的內環境，其中不僅包括了腫瘤細胞本身，還有其周圍的腫瘤相關成纖維細胞、免疫、炎性細胞和膠質細胞等各種細胞，同時也包括附近區域內的細胞間質、微血管以及浸潤在其中的生物分子。之前人們對于腫瘤的治療總是將思路局限于腫瘤細胞本身。直到最近，大多數研究發現腫瘤與腫瘤微環境是一個不可分割的整體。腫瘤微環境就像是一個小的生態環境，與其中的腫瘤細胞有著密切的聯系。因此，針對腫瘤微環境的調控勢必也將影響化療藥物的治療效果。

水飛薊素是從菊科植物水飛薊中提取的黃酮類化合物,水飛薊賓是其主要的活性成分，臨床上主要用于治療急、慢性肝炎、肝硬化及肝損傷。近年來隨著藥理學的深入研究表明，水飛薊賓除了保肝作用以外還兼有抑制前列腺癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌等多種癌癥的作用，這些發現使得水飛薊賓的藥理活性受到廣泛的關注。多項動物癌癥模型的研究表明，水飛薊賓可以通過抑制白介素、腫瘤壞死因子(TNF-α)、核轉錄因子(NF-κB)、磷酸化信號轉導子和轉錄激活子3(STAT 3)等因子的分泌和表達，調控腫瘤微環境，調節細胞周期，抑制腫瘤新生血管的形成，從而抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移，發揮免疫和抗腫瘤作用。因此，著手于調控腫瘤微環境，促使腫瘤部位血管正常化，實現化療藥物的深層次遞送已成為腫瘤治療的另一種重要手段。

常規化療藥物，包括紫杉烷類、環孢素類、葉酸拮抗劑、嘌呤拮抗劑、嘧啶拮抗劑、黃酮類、喜樹堿類、二氫吡啶類、長春堿類、小檗堿類、蒽醌類、鬼臼毒素類等。這些藥物能作用于腫瘤細胞生長繁殖的不同階段，抑制或殺死腫瘤細胞。化療藥物治療仍是目前治療卵巢癌、乳腺癌、頭頸部癌、非小細胞性肺癌及前列腺癌等多種轉移性惡性腫瘤的主要手段。

周黎光等通過將游離水飛薊賓與紫杉醇聯用，發現該組合物對卵巢癌細胞的抑制作用顯著高于紫杉醇或水飛薊賓單獨使用，且水飛薊賓能增強卵巢癌細胞對紫杉醇的敏感性(周黎光.水飛薊賓對卵巢癌細胞紫杉醇敏感性和侵襲力影響的實驗研究[D].山東大學,2008.)。張元新等將游離水飛薊賓與阿霉素聯合作用于胃癌細胞，發現水飛薊賓能有效降低阿霉素的給藥濃度，并提升阿霉素誘導凋亡的效果(張元新,葛雅琨,施維.水飛薊賓與阿霉素聯合作用對胃癌細胞SGC-7901凋亡的影響及其機制[J].中國生物制品學雜志,2014,27(5):642-646.)。上述文獻表明將水飛薊賓與化療藥物聯合使用，均能增敏化藥的療效，通過藥物組合物的協同作用共同抑制腫瘤增殖，并降低化藥的毒副作用。

現有的文獻都將重點集中在考察游離藥物組合物對癌細胞的抑制作用。然而，這些游離藥物大多存在水溶性差、毒副作用大、生物利用度低等缺陷，極大地影響了藥物組合物對腫瘤的治療效果。

發明內容

本發明的目的是針對上述技術問題，提供一種更易聚集于腫瘤組織釋放藥物，起到減毒增效作用的共載藥物聚合物膠束。

本發明的另一個目的是提供上述共載藥物聚合物膠束在制藥中的應用。

本發明的發明構思是聚合物膠束在水溶液中通過自組裝形成納米粒，將水飛薊賓和化藥共同負載于膠束的疏水內核形成制劑，用于改善腫瘤微環境，利用水飛薊賓對腫瘤微環境的調控作用，聚合物膠束遞藥系統(粒徑10-1000nm)的分子或顆粒更易聚集于腫瘤組織釋放藥物，達到“減毒增效”的目的。給藥后后聚合物膠束通過實體瘤組織的高通透性和滯留效應到腫瘤部位進而同步釋藥，顯著提高藥物組合物的協同效果。

本發明的目的是通過下列技術方案實現的：

一種共載藥物聚合物膠束，該共載藥物聚合物膠束采用兩親性聚合物作為膠束的載體共載水飛薊賓和化療藥物，采用下列方法制備得到：

a.將兩親性聚合物溶解或分散于水中，得到聚合物膠束；將化療藥、水飛薊賓用藥學上可接受的有機溶劑溶解后，與上述聚合物膠束混合得預制溶液；

b.將預制溶液經超聲或高壓均質法處理后，采用透析、超濾或蒸發除去有機溶劑，制得粒徑為10-1000nm的水飛薊賓、化療藥共載膠束溶液；或者

將預制溶液經旋轉蒸發于瓶壁上形成薄膜后，以水攪拌復溶或分散，經超聲或高壓均質法處理，制得粒徑為10-1000nm的水飛薊賓、化療藥共載膠束溶液。