[發明專利]一種包含GDNF的用于治療角膜上皮損傷的藥物組合物

在審

• 申請號: 201710217006.8
• 申請日: 2017-04-05
• 公開（公告）號: CN107137698A
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 齊虹;高彩鳳
• 申請（專利權）人: 北京大學第三醫院
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K9/08;A61K9/06;A61P27/02;A61P3/10;A61P25/00;A61K38/17
• 代理公司: 北京布瑞知識產權代理有限公司11505
• 代理人: 孟潭

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種用于治療角膜上皮損傷(優選為糖尿病誘導的角膜上皮損傷)的藥物組合物。

背景技術

角膜的透明及功能的完整取決于角膜各層組織的結構和代謝的正常，而位于最外層的角膜上皮組織無疑對此起著相當重要的作用。各種物理損傷、化學損傷、機械損傷、病原微生物、內分泌及免疫性因素均可導致角膜上皮損傷。角膜上皮是防御外界致病因子侵犯的物理屏障，其完整性的維持依賴于上皮細胞的細胞間，細胞與基底膜之間的緊密連接和錨定連接以及上皮細胞不斷自我更新。角膜上皮層受損可影響細胞間的連接，引起細胞膜的通透性和選擇性發生變化，從而影響其屏障功能，導致角膜易受外界致病因子的侵害引起炎癥導致角膜混濁，甚至引起失明。持續性角膜上皮損傷由于正常完整的上皮屏障作用被破壞，可以導致病原微生物易穿過前彈力層，侵入角膜實質層內，引起角膜炎癥，角膜基質混濁，膠原融解形成角膜潰瘍，角膜穿孔，甚至眼球喪失，后果嚴重。

目前，持續性角膜上皮損傷傳統治療方法包括：淚液替代物、角膜接觸鏡、眼瞼縫合術、生長因子、自體血清等，治療效果并不佳。

膠質細胞衍生神經營養因子(GDNF)是一種重要的神經營養因子，專利文獻96198645.X公開了一種用GDNF蛋白產物治療視網膜神經節細胞損傷(尤其是青光眼相關的視神經損傷)的方法。OPG(骨保護素)通常用于治療骨質疏松。但還沒見含有GDNF和OPG組合專用于修復角膜上皮損傷的報道。

發明內容

本發明提供一種用于治療角膜上皮損傷的藥物組合物，所述的藥物組合物中包括GDNF和OPG。

優選的，所述的藥物組合物中GDNF的含量為0.001-1wt％；

優選的，所述的藥物組合物中OPG的含量為0.001-0.1wt％；

優選的，所述的GDNF為鼠源GDNF或人源GDNF，更優選為人源GDNF；

在本發明的一個優選實施例中，所述人源GDNF為人重組GDNF。

優選的，所述的OPG為鼠源OPG或人源OPG，更優選為人源OPG；

在本發明的一個優選實施例中，所述人源OPG為人重組OPG。

優選的，上述藥物組合物可以制備成經局部給藥、胃腸道給藥或非胃腸道給藥的各種制劑；所述的局部給藥制劑為經過眼部給藥的制劑，如：滴眼劑、注射劑、粉針劑、眼膏劑、乳劑、脂質體、微囊劑、凝膠、植入劑、插入劑、眼用膜劑、包含物滴眼劑及其他可用于眼部給藥的劑型；所述的非胃腸道給藥制劑為適宜的靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮給藥、粘膜給藥、吸入給藥等劑型；

在本發明的一個優選實施例中，所述的藥物組合物為眼部給藥的制劑，優選自：滴眼劑、眼膏劑、凝膠和眼用膜劑。

當用于治療干眼癥的本發明的藥物組合物為一種眼用溶液時，它被提供為任何用于眼用溶液的劑型，例如，一種水性滴眼劑(如水性眼用溶液、水性懸浮眼用溶液、粘稠眼用溶液、增溶的眼用溶液等)、或一種非水性滴眼劑(如非水性眼用溶液和非水性懸浮眼用溶液)。

優選的，所述的藥物組合物為水性滴眼劑，其中，GDNF的含量為1ng/ml-1000μg/ml，優選為10-5000ng/ml，更優選為100-1000ng/ml；和/或，OPG的含量為1ng/ml-100ng/ml，優選為10-50ng/ml；

優選的，上述藥物組合物中還包括藥學上可接受的添加劑；

優選的，所述的添加劑選自：抑菌劑、pH調節劑、滲透壓調節劑、增溶劑(穩定劑)、增稠劑、螯合劑等中的一種或多種；

優選的，所述的抑菌劑包括但不限于：硫柳汞、季銨鹽類、杜米芬、洗必泰、三氯叔丁醇、尼泊金類、山梨酸中的一種或多種的組合；優選的，所述的季銨鹽類抑菌劑如苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金類如羥苯乙酯等；

優選的，所述的藥物組合物中防腐劑含量為0.001-1.0％；

優選的，所述pH調節劑包括但不限于：磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸及其鹽、碳酸鹽溶液、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、硼酸、磷酸等中的一種或多種；

優選的，所述的藥物組合物中pH為5.5-7.5；

優選的，所述的滲透壓調節劑包括但不限于：糖類(如山梨醇、葡萄糖、甘露醇)、多元醇類(如甘油、聚乙二醇、聚丙二醇)、鹽類如氯化鈉；

優選的，所述的增溶劑包括但不限于：環糊精及其衍生物、水溶性聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)、表面活性劑(如聚山梨醇酯80，商品名：吐溫80)；