[發明專利]一種合成天然產物Cyanolide A類似物的新方法

有效

• 申請號: 201710216147.8
• 申請日: 2017-04-01
• 公開（公告）號: CN107129515B
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 黃雙平;王博;冷曉;李曉彤;徐天祥;梁程;王曉季
• 申請（專利權）人: 江西科技師范大學
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 南昌大牛知識產權代理事務所(普通合伙) 36135
• 代理人: 喻莎

1.一種合成天然產物Cyanolide A類似物的新方法，其特征在于：Cyanolide A類似物化學結構式如下：

合成路線如下：

(1)式3化合物的合成

在氮氣保護下，將1.19g即4.75mmol的手性助劑式2溶于31ml干燥的二氯甲烷中，然后將反應體系置于冰水混合物中降溫至0℃，緩慢滴加1.04ml四氯化鈦；在0℃下攪拌5min，將1.65ml二異丙基乙基胺溶于3ml干燥的二氯甲烷后加入反應體系；隨后將反應體系移到-78℃下，反應30min后，逐滴加入1ml即14.25mmol丙醛式1的9ml干燥二氯甲烷的溶液，反應體系繼續在-78℃條件下反應3h，TLC檢測反應完全后，用飽和的NH₄Cl溶液淬滅后將反應體系移至室溫，待溶液溫度升至室溫后，用二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到粗產物后經過硅膠柱層析分離提純得到黃色粘稠狀式3化合物0.94g，收率67％；

(2)式4化合物的合成

在氮氣保護下，將2.8297g即9.14mmol的原料式3溶于36.56ml干燥的四氫呋喃中，將反應體系置于冰水混合物中降溫至0℃，然后加入2.85g即18.28mmol的丙二酸單甲酯鉀鹽、1.24g即18.28mmol的咪唑和1.74g即18.28mmol的無水氯化鎂，反應體系在室溫下反應44h，用飽和的NH₄Cl溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到粗產物后經過硅膠柱層析分離提純得到黃色粘稠狀式4化合物1.2106g，收率76％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.99(s，1H)，3.72(s,3H)，3.48(s,2H)，2.78-2.75(m,1H)，2.74-2.59(m,2H)，1.57-1.40(m,2H)，0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ203.48，167.42，68.87，52.35，49.63，49.25，29.40，9.70；HRMS(ESI):m/z calcd forC₈H₁₄O₄Na[M+Na]⁺197.0784，found 197.0784；

(3)式5化合物的合成

在氮氣保護下，將414.4mg即2.38mmol的原料式4溶于14ml干燥的四氫呋喃中，將反應體系置于冰水混合物中降溫至0℃，然后逐滴加入7.14ml三乙基硼，三乙基硼滴加完后再逐滴加入7.2ml精制的甲醇，繼續反應1h；隨后將反應體系移到-78℃下，加入269.99mgNaBH₄，該溫度下攪拌1小時，TLC檢測至反應完全結束；用飽和的NH₄Cl溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到粗產物，然后加入15ml的乙酸乙酯溶解，逐滴加入3％的過氧化氫溶液20mL，TLC檢測反應完全后，用飽和的NaHCO₃溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到粗產物后經過硅膠柱層析分離提純得到黃色粘稠狀式5化合物310.9mg，收率74％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.30-4.24(m,1H)，3.89(s,1H)，3.83-3.77(m,1H)，3.70(s,3H)，3.34(s,1H)，2.50-2.48(m,2H)，1.61-1.41(m,4H)，0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ173.08，73.73，69.25，51.97，41.93，41.77，30.76，9.79；HRMS(ESI):m/z calcd forC₈H₁₆O₄Na[M+Na]⁺199.0941，found 199.0941；

(4)式7化合物的合成

在氮氣保護下，將1.64g即9.3mmol的原料式5溶于46.5ml干燥的二氯甲烷中，將反應體系置于冰水混合物中降溫至0℃，逐滴加入6.34ml對甲氧基苯甲醛二甲縮醛式6，然后加入160.15mg對甲苯磺酸；TLC檢測反應完全后，用飽和的NaHCO₃溶液淬滅，二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到粗產物后經過硅膠柱層析分離提純得到黃色粘稠狀式7化合物2.402g，收率88％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.41(d,J＝8.6Hz,2H)，6.87(d,J＝8.6Hz,2H)，5.51(s,1H)，4.31-4.26(m,1H)，3.76(s,3H)，3.74-3.72(m,1H)，3.69(s,3H)，2.75-2.48(m,2H)，1.72-1.35(m,4H)，0.98(t,J＝7.5Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ170.20，158.81，130.24，126.36，112.50，99.51，76.81，72.08，54.23，50.63，39.80，35.06，27.75，8.43；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₆H₂₂O₅Na[M+Na]⁺317.1359，found 317.1358；

(5)式8化合物的合成

在氮氣保護下，將1.7655g即6.002mmol的原料式7溶于120ml干燥的二氯甲烷中，將反應體系置于-78℃降溫至-78℃，逐滴加入4.8ml二異丁基氫化鋁的1M己烷溶液，TLC檢測反應完全后，緩慢滴加12ml甲醇并充分攪拌10分鐘，再往該無色反應體系加入飽和的酒石酸鈉溶液12ml，移到室溫下攪拌至溶液恢復室溫，然后用二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到粗產物后經過硅膠柱層析分離提純得到無色粘稠狀式8化合物0.9627g，收率92％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ9.84(s,1H)，7.41(d,J＝8.6Hz,2H)，6.88(d,J＝8.6Hz,2H)，5.52(s,1H)，4.40-4.34(m,1H)，3.79(s,3H)，3.76-3.73(m,1H)，2.82-2.57(m,2H)，1.73-1.39(m,4H)，0.99(t,J＝7.5Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ199.56，158.93，130.08，126.38，112.61，99.67，76.93，70.88，54.32，48.50，35.22，27.77，8.45；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₅H₂₀O₄Na[M+Na]⁺287.1254，found 287.1255；

(6)式9化合物的合成

在氮氣保護下，將7.3ml即14.58mmol的二氯二異丙醇鈦溶于49ml精制的甲苯中，將反應體系置于-78℃降溫至-78℃，將2.57g即9.72mmol的原料式8溶于21ml精制的甲苯中滴加至反應體系；10min后將6.7g即38.88mmol的溶于12ml精制的甲苯中滴加至反應體系，30min后TLC檢測反應完全后，用飽和的NaHCO₃溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到粗產物后經過硅膠柱層析分離提純得到黃色粘稠狀式9化合物2.126g，收率60％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.38(t,J＝8.7Hz,2H)，6.99(dt,J＝15.1,7.4Hz,1H)，6.90-6.83(m,2H)，5.90(d,J＝15.7Hz,1H)，5.48(dd,J＝14.9,7.2Hz,1H)，4.10(ddd,J＝23.5,12.9,5.3Hz,2H)，3.79(s,3H)，3.72(s,4H)，2.38(dd,J＝13.8,6.7Hz,2H)，1.78-1.43(m,6H)，0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ166.71，159.93，159.86，145.35，131.20，127.28，123.41，113.60，100.66，74.05，70.24，66.92，55.28，51.45，41.96，40.35，36.09，28.77，9.45；HRMS(ESI):m/z calcdforC₂₀H₂₈O₆Na[M+Na]⁺387.1778，found 387.1778；

(7)式10化合物的合成

在氮氣保護下，將1.3097g即3.59mmol的原料式9溶于12.4ml干燥的二氯甲烷中，將反應體系置于冰水混合物中降溫至0℃，逐滴加入3.13mlN,N-二異丙基乙基胺和0.8ml氯甲基甲醚，然后在室溫下反應12h；TLC檢測反應完全后，用飽和的NaHCO₃溶液淬滅，二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到粗產物后經過硅膠柱層析分離提純得到黃色粘稠狀式10化合物1.35g，收率92％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.41(d,J＝8.7Hz,2H)，7.04-6.93(m,1H)，6.87(d,J＝8.7Hz,2H)，5.88(dd,J＝15.7,5.6Hz,1H)，5.45(s,1H)，4.74-4.61(m,2H)，4.09(td,J＝9.5,5.1Hz,1H)，4.04-3.90(m,1H)，3.78(s,3H)，3.70(s,4H)，3.37(d,J＝5.2Hz,3H)，2.62-2.33(m,2H)，1.73-1.28(m,6H)，0.98(t,J＝7.5Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.62，159.73，145.02，131.46，127.19，123.44，113.53，100.23，96.10，73.48，72.92，72.42，55.69，55.25，51.39，37.99，36.85，28.80，9.46；HRMS(ESI):m/z calcd for C₂₂H₃₂O₇Na[M+Na]⁺431.2040，found 431.2041；

(8)式11化合物的合成

在氮氣保護下，將305.2mg即0.75mmol的原料式10溶于3.75ml精制的甲醇中，將反應體系置于-20℃降溫至-20℃，加入508.7mg即3.0mmol的對甲苯磺酸繼續反應2h；TLC檢測反應完全后，用飽和的NaHCO₃溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到粗產物后經過硅膠柱層析分離提純得到黃色粘稠狀式11化合物130.162mg，收率60％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ6.92(dt,J＝15.2,7.5Hz,1H)，5.87(d,J＝15.6Hz,1H)，4.73-4.59(m,2H)，4.12-4.01(m,1H)，3.99-3.89(m,1H)，3.81-3.74(m,1H)，3.71(s,3H)，3.39(s,3H)，2.52-2.38(m,2H)，1.64-1.38(m,6H)，0.90(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)：δ166.60，144.66，123.60，96.59，74.10，74.05，68.99，55.88，51.44，42.51，37.97，30.68，9.61；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₄H₂₆O₆Na[M+Na]⁺313.1622，found313.1619；

(9)式12化合物的合成

在氮氣保護下，將178.9mg即0.616mmol的原料式11溶于6ml精制的甲苯中，將反應體系置于140℃條件下加熱回流，然后加入425.79mg即3.08mmol的碳酸鉀繼續反應12h；TLC檢測反應完全后，將反應體系降溫至室溫，用飽和的NH₄Cl溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到粗產物后經過硅膠柱層析分離提純得到黃色粘稠狀式12化合物118.074mg，收率66％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.68(s,2H)，3.88-3.79(m,1H)，3.79-3.70(m,2H)，3.69(s,3H)，3.66-3.57(m,1H)，3.36(s,3H)，2.62-2.40(m,2H)，1.57(dd,J＝9.1,4.7Hz,2H)，1.54-1.37(m,2H)，1.35-1.20(m,4H)，0.91(t,J＝7.5Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₄H₂₆O₆Na[M+Na]⁺313.1622，found 313.1619；

(10)式13化合物的合成

在氮氣保護下，將51mg即0.18mmol的原料式12溶于1.8ml的四氫呋喃：甲醇：水體積比2：1：1的溶液中，然后加入29.48mg的一水氫氧化鋰，室溫下反應20h，然后將溶劑旋干，加水溶解，用正戊烷萃取，合并水相，用1.0N的鹽酸調pH＝2.0，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到式13化合物43.71mg，收率90％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ4.71(s,2H)，3.90(d,J＝8.5Hz,2H)，3.83-3.73(m,1H)，3.73-3.63(m,1H)，3.39(s,3H)，2.63-2.42(m,2H)，1.67(dd,J＝18.9,8.9Hz,2H)，1.60-1.43(m,2H)，1.39-1.24(m,4H)，0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₃H₂₄O₆Na[M+Na]⁺299.1465，found 299.1465；

(11)式14化合物的合成

在氮氣保護下，將48.4mg即0.175mmol的原料式13溶于0.875ml四氫呋喃中，然后逐滴加入36.6μl即0.2625mmol的三乙胺和4136.6μl即0.2625mmol的2,4,6-三氯苯甲酰氯，室溫下反應3h；將106.9mg即0.2625mmol的4-二甲氨基吡啶溶于35ml甲苯中加熱至125℃回流，然后在上述反應體系中逐滴加入8.75ml甲苯，反應12h；TLC檢測反應完全后，將反應體系降溫至室溫，用飽和的NaHCO₃溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到式14化合物36.195mg，收率40％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ4.83(ddd,J＝22.3,18.9,7.0Hz,2H)，4.59(s,4H)，4.25-3.36(m,6H)，3.29(t,J＝6.8Hz,3H)，2.52-2.11(m,4H)，1.92-1.05(m,16H)，0.78(dd,J＝11.6,5.8Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z calcd forC₂₆H₄₄O₁₀Na[M+Na]⁺539.2827，found 539.2823；

(12)式15化合物的合成

在氮氣保護下，將146.5mg即0.28mmol的原料式14溶于5.7ml的乙腈：水體積比204：1的溶液中，逐滴加入1.42ml 1.0M的四氟硼酸鋰乙腈溶液，然后將反應體系加熱到70℃，反應1h；TLC檢測反應完全后，將反應體系降溫至室溫，用飽和的NaHCO₃溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到式15化合物77mg，收率63％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ5.08-4.85(m,2H)，4.04-3.60(m,4H)，3.46(t,J＝8.6Hz,2H)，2.62-2.24(m,4H)，2.06-1.37(m,16H)，0.85(t,J＝7.0Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z calcd forC₂₂H₃₆O₈Na[M+Na]⁺451.2302，found 451.2305；

(13)化合物Cyanolide A類似物的合成

在氮氣保護下，將166.33mg即0.5mmol的化合物式16、77mg即0.18mmol的化合物式15和分子篩溶于2.25ml精制的二氯甲烷中，室溫下反應30min后，將反應體系移到-78℃降溫至-78℃，逐滴加入4.5μl即0.04mmol的三氟化硼乙醚，然后升溫至-40℃繼續反應2h；然后將反應體系升溫至室溫，繼續反應30min，TLC檢測反應完全后，用飽和的NaHCO₃溶液淬滅，二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥處理，過濾，減壓蒸餾得到Cyanolide A類似物15.356mg，收率11％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.11-4.80(m,2H)，4.39-4.18(m,2H)，4.03-3.86(m,2H)，3.84-3.32(m,24H)，3.23(d,J＝5.4Hz,2H)，3.07(dd,J＝13.8,8.0Hz,4H)，3.02-2.64(m,2H)，2.63-2.22(m,4H)，2.13-1.68(m,10H)，1.67-1.45(m,6H)，0.84(t,J＝7.4Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z calcd for C₃₈H₆₄O₁₆Na[M+Na]⁺799.4087，found 799.4088。