[發明專利]3;5-二取代甲基吡唑并[1;5-a]嘧啶-7-酚鹽類似物和衍生物制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710212683.0
• 申請日: 2017-04-01
• 公開（公告）號: CN108658991A
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發明（設計）人: 徐利鋒
• 申請（專利權）人: 遼寧利鋒科技開發有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61K45/06;A61P31/10;A61P31/04;A61P31/06
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本發明的目的是提供一種3?(2,4?二氟苯基)?5?取代?2?甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?7?酚鹽類衍生物和類似物，具有下列結通式或前藥，并提供它們的制備和藥理活性實驗方法及藥理活性，作為抗菌和抗真菌活性的發現，藥物化學研究和制備方法和該類化合物作為抗菌和抗真菌等疾病藥物的應用。其結構式I中R和M⁺定義見說明書。本發明所述的結構式I,3?(2,4?二氟苯基)?5?取代?2?甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?7?酚鹽類衍生物和類似物，包括與其它已知的抗菌和抗真菌藥物配伍使用、包括對細菌感染伴隨各種并發癥的治療藥物配伍使用，如炎癥、病毒及免疫系統疾。

技術領域

本發明涉及3-(2,4-二氟苯基)-5-取代-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酚鹽類似物和衍生物作為抗菌和抗真菌活性的發現，藥物化學研究和制備方法。本發明還涉及該類化合物作為抗菌和抗真菌等疾病藥物的應用。

背景技術

由于大量抗菌藥品濫用，所用有效的抗菌藥物都有可能出現耐藥菌株,對多種抗菌藥物呈現耐藥性,如產生了稱之為“超級細菌”的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)，耐萬古霉素腸球菌（VRE ）等。感染“超級細菌”的蔓延已構成對人類健康的嚴重威脅，因此研發出新的對耐藥菌具有活性的抗菌藥已經是迫在眉睫。

檢索全部文獻，還沒有發現有關3-(2,4-二氟苯基)-5-取代-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酚鹽類具有抗菌和抗真菌活性用途的報道。其它不同結構，只是在結構母核具有相似性的化合物所發明的生物活性研究專利有：WO 2008062026、EP 2086947和US20130252951，這些專利所發明化合物與本發明化合物結構不同，只是在母核結構具有相似性，其生物活性及應用適應癥也是與本發明無關，它們都是用于抗炎治療；US 20160022742所發明化合物與本發明化合物不同，只是在母核結構具有相似性，其生物活性及應用也是與本發明無關，是用于肝功能紊亂治療。

綜上所述，迄今為止檢索全部文獻，在化學結構、合成和治療作用應用方面，本發明以結構通式I所表示的化合物結構3-(2,4-二氟苯基)-5-取代-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酚鹽類衍生物和類似物、這些化合物的抗菌和抗真菌生物活性應用的專利發明和文章還沒見報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種3-(2,4-二氟苯基) -5-取代-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酚鹽類衍生物的化學合成與制備，具有下列結通式及前藥，并提供它們的制備、藥理活性實驗方法及藥理活性應用。

本發明的目的是這樣實現的，其分子式結構如下：

其中結構式I所述的M⁺為：Li⁺、K⁺、Na⁺、Ca⁺/2, Mg⁺/2, Cu⁺/2和 Fe⁺/2之一，可通過雜環酚羥基和各種堿及堿金屬反應成鹽，例如金屬Li、金屬Na、金屬K、碳酸鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿、有機堿形成酚鹽或復鹽；結構式I所述含有氮原子具有堿性可通過和酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸等反應形成無機酸鹽、有機酸鹽或復鹽。

其中結構式I所述的3-(2,4-二氟苯基)--5-取代-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酚鹽類衍生物和類似物，結構式I所述的 R為H、任意取代的芳環基、脂環基和/或芳環與脂環稠合組合基，可為結構式II中取代基1、2、3、4、5、6、7、8和9之一，其中化學結構8和9芳環所稠脂環為三碳、四碳或五碳脂環。