[發明專利]藥物組合物

有效

• 申請號: 201710208616.1
• 申請日: 2011-06-29
• 公開（公告）號: CN106943355B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: J·塔庫爾;邱志慧
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K47/38;A61K31/496
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀

本發明涉及一種經口給予的藥物組合物，其包含4?氨基?5?氟?3?[6?(4?甲基哌嗪?1?基)?1H?苯并咪唑?2?基]?1H?喹啉?2?酮單乳酸鹽單水合物，15％至70重量％的填充劑，少于15重量％的崩解劑，0.1％至10重量％的助流劑及/或潤滑劑，其中所述重量的量是根據該組合物的總重量計算的。

本發明涉及藥物組合物，具體涉及用于給予4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其互變異構體、藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑化物的組合物，及制造這種組合物的方法，例如其乳酸鹽單水合物形式。

公開的PCT申請案WO 2007/064719描述了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑化物的藥物組合物。在WO 2007/064719的實施方案中，該乳酸鹽是一種例如A型的無水晶型。該無水形式的不足在于其在制造過程中熱不穩定。

仍需要一種克服上述不足的經濟及穩定的組合物。然而發明者所遭遇的問題為提供一種包含在熱動力學上呈穩定形式的活性成分的制劑，同時維持與包含相同活性成分的無水形式的制劑相同的生物利用度。本發明制劑提供了一種具有更小尺寸的更高載藥量的藥物制劑且因此更方便使用。

如下所揭示的本發明藥物組合物中的賦形劑及活性成分的量以基于組合物總重量的重量百分比表示。

在一方面，本發明提供一種經口給予的固體藥物組合物，其包括至多70重量％(例如，40％至60或70％)的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑化物，15至70重量％的填充劑(例如微晶纖維素)，少于15重量％的崩解劑，0.1至10重量％的助流劑及/或潤滑劑，其中所述基于重量的量是根據該組合物的總重量計算的。

該藥物組合物可任選地包含另一填充劑，例如，甘露醇，其存在量為0.1至5重量％，其中所述基于重量的量是根據該組合物的總重量計算的。

該藥物組合物可進一步包含10至40重量％的粘合劑。

在另一方面，本發明提供一種經口給予的固體藥物組合物，其包括

至多70重量％的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或藥學上可接受鹽，15至60重量％的微晶纖維素，10至40重量％的甘露醇，少于15重量％的崩解劑，0.1至10重量％的助流劑及/或潤滑劑，其中所述基于重量的量是根據該組合物的總重量計算的。

在另一方面，本發明提供一種經口給予的固體藥物組合物，其包括至多70重量％的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或藥學上可接受鹽，15至60重量％的微晶纖維素，至多10％的量的甘露醇，至多8％的量的交聯聚維酮(crospovidone)，0.1至10重量％的助流劑及/或潤滑劑，其中所述基于重量的量是根據該組合物的總重量計算的。

在上述實施方式中，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮可為4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸單水合物。

4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或藥學上可接受鹽或水合物或溶劑化物具有式I所示的結構：

此化合物及其鹽(包括單乳酸鹽)的制備描述在美國專利第6,605,617、6,774,237、7,335,774、及7,470,709號中，及在美國專利申請案第10/982,757、10/982,543、及10/706,328號中，及在公開的PCT申請案WO 2006/127926及WO 2009/115562中，各自以引用全文的方式并入文中。