[發明專利]一種吲哚酮衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201710208352.X
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN108658834B
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發明（設計）人: 南發俊;張仰明;尹建朋;戰得勝;馬輝;劉樺楠;時圣杰
• 申請（專利權）人: 煙臺藥物研究所
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;C07C231/08;C07C233/51
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;陸鳳

本發明公開了一種吲哚酮衍生物的制備方法。本發明的方法，以苯丙炔酸和苯胺為起始原料，依次經過縮合、親核取代、鈀催化偶聯、水解四步，得到所述吲哚酮衍生物。本發明的方法，原料易得，操作簡便，生產效率高，易于放大生產，且產物總收率高、易于純化。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成領域，涉及一種3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2,3-二氫-吲哚-1-基-甲基}-苯甲酸的制備方法。

背景技術

近年來，缺血性心臟病的發病率不斷上升，嚴重威脅人類健康。冠狀動脈血流量降低，導致心肌細胞損傷甚至死亡，是導致缺血性心臟病的主要原因。目前的治療措施主要包括動脈搭橋術、溶栓療法、經皮腔內冠脈血管成形術等現代技術使心臟實現血液再灌注。可是心肌缺血再灌注本身亦可導致心肌損傷，甚至在血管開放后還會引起比血管閉塞時更嚴重的急性心肌損傷，導致嚴重的心律失常，心肌壞死面積擴大，心臟破裂甚至死亡。這種在缺血基礎上恢復血流后組織損傷反而加重，甚至發生不可逆性損傷的現象稱為心肌缺血再灌注損傷(Myocardial ischemia-reperfusion injury,MIRI)。隨著動脈搭橋術、溶栓療法、經皮腔內冠脈血管成形術、心臟外科體外循環、心肺腦復蘇和器官移植等方法的建立和推廣應用，MIRI已成為阻礙心肌從再灌注療法中獲得最佳療效的主要難題，因而已成為現階段亟待解決的重大臨床問題(柴峰等，心肌缺血再灌注損傷所致血管功能障礙研究進展，中國實用醫藥，2014,9,259-260)。

化合物3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2,3-二氫-吲哚-1-基-甲基}-苯甲酸(簡稱YLF466D)、其藥用鹽、藥用酯、結晶水合物、溶劑合物或它們中的多種的混合物，能夠用于制備治療心肌缺血再灌注損傷藥物(CN201510740650.4)。

CN102666485中公開了此系列化合物的數種合成方法，其一如以下所示：

此方法每一步收率都比較低(例如：步驟一收率62％，步驟二收率65％，步驟三收率62％，第四步收率70％)，并且每一步的純化都需要柱層析純化，不適合放大生產，并且極大地降低了生產效率。

因此，本領域尚需開發新的適合大規模制備、純化YLF466D的方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種大規模制備和純化吲哚酮衍生物如YLF466D的有效方法。

本發明的第一方面，提供一種吲哚酮衍生物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

由式I化合物和溴甲基苯甲酸或其酯在堿的作用下進行親核取代反應制備式II化合物，所述堿為無機堿或有機堿，為氫化鈉、K₂CO₃、Na₂CO₃、Li₂CO₃、NaOH、KOH、LiOH、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、正丁基鋰、仲丁基鋰、二異丙基胺基鋰、六甲基硅胺鋰、六甲基硅胺鈉、六甲基硅胺鉀中的一種或兩種以上的組合(較佳地，所述堿為K₂CO₃或Na₂CO₃或兩者的混合物)；

其中固體形式的無機堿的粒度為50目以上，較佳為50-400目或100-400目、150-350目或200-400目；

Y為H或C1-C6烷基，較佳為C1-C4烷基。

在另一優選例中，溴甲基苯甲酸酯為3-溴甲基苯甲酸甲酯。

在另一優選例中，所述親核取代反應的反應溫度為30℃～120℃(優選40℃～60℃)。