[發(fā)明專利]一種吲哚酮衍生物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710208352.X
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN108658834B
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 南發(fā)俊;張仰明;尹建朋;戰(zhàn)得勝;馬輝;劉樺楠;時圣杰
• 申請（專利權(quán)）人: 煙臺藥物研究所
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;C07C231/08;C07C233/51
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;陸鳳

1.一種吲哚酮衍生物的制備方法，其特征在于，

所述的吲哚酮衍生物為其中，R為F、Cl、Br或H；

所述制備方法包括以下步驟：

由式I化合物和溴甲基苯甲酸或其酯在堿的作用下進行親核取代反應(yīng)制備式II化合物，所述堿為K₂CO₃或Na₂CO₃或兩者的混合物；

其中固體形式的無機堿的粒度為200-400目；

Y為H或C1-C6烷基。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述親核取代反應(yīng)具有以下一個或多個特征：

(1)反應(yīng)溫度為30℃～120℃；

(2)反應(yīng)在有機溶液中進行，所述有機溶液為甲酰胺、DMF、DMA、環(huán)丁砜、DMSO、NMP、HMPA、丙酮、丁酮、苯、甲苯、乙酸乙酯，乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或兩種以上的組合。

3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，Y為H時，所述制備方法還包括以下步驟：

式II化合物與碘苯或其衍生物反應(yīng)得到式IV所示的吲哚酮衍生物，其中R為F、Cl、Br或H。

4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，Y為C1-C6烷基時，所述制備方法還包括以下步驟：

i)式II化合物與碘苯或其衍生物反應(yīng)得到式III化合物，其中R為F、Cl、Br或H；

ii)式III化合物水解得到式VI所示的吲哚酮衍生物。

5.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，步驟i)的反應(yīng)在鈀催化劑或鎳催化劑催化下進行，所述鈀催化劑為PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)Cl₂、[PdCl₂(dppf)]CH₂Cl₂中的一種或兩種以上的組合，所述鎳催化劑為NiCl₂、Ni(OAc)₂、Ni(dppp)Cl₂中的一種或兩種及以上的組合。

6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟ii)在鹽酸/二氧六環(huán)或氫氧化鈉/二氧六環(huán)體系下進行。

7.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括式VI所示的吲哚酮衍生物進行重結(jié)晶純化的步驟。

8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述重結(jié)晶的溶劑為丙酮－水、丙酮-乙醇、乙醇－水、丙酮－乙醇－水。

9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，式I化合物由苯丙炔酸與苯胺通過縮合反應(yīng)制得。

10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10-30℃；和/或

所述縮合反應(yīng)在有機溶液中進行，所述有機溶液為二氯甲烷、甲酰胺、DMF、DMA、環(huán)丁砜、DMSO、NMP、HMPA、丙酮、丁酮、苯、甲苯、乙酸乙酯，乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯乙烷、異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)一種或兩種以上的混合溶劑。

11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述縮合反應(yīng)在縮合劑的作用下進行，所述縮合劑為1,3-二環(huán)己基碳二亞胺DCC、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺EDC、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDCI、1,3-二異丙基碳二亞胺DIC、1,3-雙(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基甲基)碳二亞胺BDDC中的一種或兩種以上的組合。

12.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述溴甲基苯甲酸酯為3-溴甲基苯甲酸甲酯。