[發明專利]一種微管蛋白抑制劑（VDA-1）的A晶型

有效

• 申請號: 201710208171.7
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN108658945B
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發明（設計）人: 唐田;彭江華;靳如意;楊經安;佘琴;石濤
• 申請（專利權）人: 深圳海王醫藥科技研究院有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

1.式(I)化合物(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亞甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亞基)哌嗪-2,5-二酮的A晶型，所述的A晶型其具有2θ°為6.6±0.2、9.7±0.2、13.4±0.2、16.0±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、17.1±0.2、18.1±0.2、25.5±0.2、25.9±0.2、26.5±0.2表示的特征衍射峰X射線粉末衍射圖譜

2.根據權利要求1所述的化合物(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亞甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亞基)哌嗪-2,5-二酮的A晶型，其特征在于，所述的2θ的相對強度I/I₀在下述數值的±25％，

3.根據權利要求2所述的化合物(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亞甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亞基)哌嗪-2,5-二酮的A晶型，其特征在于，所述的2θ的相對強度I/I₀在所述數值的±10％。

4.根據權利要求1-3任一項所述的(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亞甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亞基)哌嗪-2,5-二酮的A晶型，其特征在于，所述的A晶型的升溫DSC曲線的最大吸熱轉變約在146.5℃。

5.根據權利要求1-3任一項所述的(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亞甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亞基)哌嗪-2,5-二酮的A晶型，其特征在于熱重分析圖譜顯示在236℃失重超過16％。

6.根據權利要求1-3任一項所述的(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亞甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亞基)哌嗪-2,5-二酮的A晶型，其特征在于用KBr壓片測得的紅外光譜圖譜，其在約3228、3064、2966、2911、2732、2589、1707、1686、1664、1639、1597、1499、1411、1375、1350、1272、1149、1049、1022、952、937、810、773、677、443cm^-1有較強吸收峰。

7.制備權利要求1所述的(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亞甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亞基)哌嗪-2,5-二酮的A晶型的方法，包括下述步驟：

1)制備(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亞甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亞基)哌嗪-2,5-二酮(VDA-1)的粗品；

2)將(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亞甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亞基)哌嗪-2,5-二酮的粗品，加入到四氫呋喃和乙酸乙酯的混合溶劑中，加熱回流至溶解；

所述的乙酸乙酯與四氫呋喃的體積比(V/V)為1:1～1:5；

所述的粗品與溶劑的配比為重量體積比為1(g)：5～30(ml)，加熱溫度為50～80℃；

3)溶液澄清后開始降溫，至析出固體，過濾收集固體，將收集的固體鼓風干燥即得A晶型；

其中析固進行2～8小時，析固溫度為0～40℃，析固完全后過濾，烘干溫度為30～60℃。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其中步驟2)中所述的混合溶劑為四氫呋喃和乙酸乙酯，粗品與溶劑的配比為重量體積比為1(g)：10(ml)，加熱溫度為60℃；

步驟2)中析固時間為4小時，析固溫度5～15℃，烘干溫度為45℃。