[發(fā)明專利]一種微管蛋白抑制劑（VDA-1）的A晶型

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710208171.7
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN108658945B
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發(fā)明（設計）人: 唐田;彭江華;靳如意;楊經安;佘琴;石濤
• 申請（專利權）人: 深圳海王醫(yī)藥科技研究院有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 北京律誠同業(yè)知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

本發(fā)明提供(3Z,6Z)?3?[((E)?3?(5?叔丁基)?1H?咪唑基?4?基)亞甲基]?6?((E)?3?(3?氟苯基)?2?丙烯亞基)哌嗪?2,5?二酮(VDA?1)的A晶型，其具有穩(wěn)定的形態(tài)和確定的熔點，化學穩(wěn)定性好，耐高溫，適于制藥用途，用于治療過度增殖性疾病。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體地說，涉及一種微管蛋白抑制劑(VDA-1)的新晶型。

背景技術

作為腫瘤治療的主要手段，抗腫瘤藥物為延長患者的生存時間以及改善其生命質量做出了相當的貢獻。其中作用于微管的藥物(微管抑制劑)，又在腫瘤藥物中具有相當重要的地位。但是目前的臨床藥物，受到如下不良問題的影響：較差的水溶性，不利于給藥且易造成的過敏反應、嚴重的毒副作用以及獲得性耐藥性，導致療效降低、化學結構復雜難于合成而造成來源稀少，限制了它們進一步的使用。因而，急需尋找設計新型的微管蛋白抑制劑，尤其是結構簡單的小分子抑制劑。

發(fā)明內容

本發(fā)明的一個目的是提供一種微管蛋白抑制劑的新晶型，即(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亞甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亞基)哌嗪-2,5-二酮(VDA-1，如式(1)所示)的晶型A；

所述VDA-1的的晶型A特征通過熔點、X-射線粉末衍射(XRD)、差示掃描量熱分析(DSC)、熱重分析(TG)、紅外光譜(IR)進行了表征，該晶型具備制備藥物制劑所需要的性能。

本發(fā)明的另一個目的是提供VDA-1晶型A的制備方法。

本發(fā)明的再一個目的是提供含有所述VDA-1晶型A的藥物組合物。

本發(fā)明的最后一個目的是提供VDA-1晶型A在制備治療過渡性增殖疾病中的應用。

根據本發(fā)明的一個方面，先制備所述VDA-1的粗品，然后通過重結晶的方法對該物質粗品進行結晶，獲得新晶型。

通過對該結晶進行熔點測量、X-射線粉末衍射、DSC、TG、IR等檢測和分析，確證獲得的結晶是一種新型的結晶，稱為VDA-1的A晶型。

具體地，當用Cu輻射源進行X-射線粉末衍射時，所述的A晶型包括在位于2θ為6.6±0.2、9.7±0.2、16.0±0.2(°)的特征衍射峰，這些峰的相對強度(I/I₀)均大于或等于30％。更進一步地，所述結晶在X-射線粉末衍射中還可以進一步包含位于2θ為13.4±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、17.1±0.2、18.1±0.2、25.5±0.2、25.9±0.2、26.5±0.2(°)的特征衍射峰，這些峰的相對強度均大于或等于16％(見圖1)。

其中“±0.2”為允許的測量誤差范圍。

本發(fā)明的A晶型可以通過X-射線粉末衍射圖譜進行表征。其特征在于其X射線粉末衍射圖譜具有上述2θ°表示的特征峰，如表1所示，其相對強度接近下列數值。

表1

此處的術語“接近”是指相對強度測量值的不確定性。本領域技術人員理解相對強度的不確定性非常依賴于測量條件。相對強度的不確定性非常依賴于測量條件。相對強度值可以例如在±25％范圍內改變或優(yōu)選在±10％范圍內改變。

上述A晶型具有圖1所示的X射線粉末衍射圖譜。

本發(fā)明采用差示掃描量熱(DSC)技術對VDA-1的A晶型進行表征(見圖2)，其中具有差示掃描量熱的吸熱最大值在146.5℃。該吸熱過程在DSC譜圖上表現為一吸熱峰；