[發(fā)明專利]提高環(huán)丙沙星溶解度的苯二甲酸藥物共晶體的制備方法及結構

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710206310.2
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN106995409A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發(fā)明（設計）人: 薛博文;張致慧;王悅;白子漁;何明陽
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56;C07C63/16;C07C63/24;C07C63/26
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及藥物共晶技術領域，具體地是提供一種環(huán)丙沙星分別與三種苯二甲酸異構體(鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸)的藥物共晶體及制備方法。所述共晶對提高環(huán)丙沙星的溶解性、穩(wěn)定性等具有較好的效果，對喹諾酮類藥物領域的發(fā)展有一定的指導意義。

技術背景

氟喹諾酮(Fluoroquinolones,FQs)是氟取代的喹諾酮化合物，屬化學合成抗菌藥，為20世紀70年代后期發(fā)展起來的第三代喹酮諾類藥物。因具有抗菌譜廣、抗菌作用強、易被人體吸收等優(yōu)點而成為目前臨床應用最多的喹諾酮類藥物。但是大部分FQs都存在著一個共性問題——溶解度差，它們的藥用鹽被廣泛應用于提高原料藥的溶解性，來改善它們的物理性質，其中絕大多數(shù)是通過形成鹽酸鹽來實現(xiàn)的，而鹽酸鹽藥物的濫用也已成為業(yè)界詬病(C.C.Sun,Expert Opinion on Drug Delivery,2013,10,201-213)。

環(huán)丙沙星(Cf)，分子式為C₁₇H₁₈FN₃O₃，白色結晶性粉末，是人工合成的一種氟喹諾酮類兩性離子廣譜抗菌藥物，在臨床上廣泛應用于治療各種細菌感染，但是由于水溶性較差，目前工業(yè)上普遍采用的增大溶解度的方法是制成鹽酸鹽，但過量攝入鹽酸鹽會對人體造成不良影響，因此通過改變藥物的固態(tài)形式來提高環(huán)丙沙星的溶解性非常必要。

環(huán)丙沙星分子中,羧基、喹諾酮基團上的羰基與哌嗪基團上的氮原子可以形成氫鍵。羧酸與羰基氧可形成分子內氫鍵，哌嗪基團的氮原子可作為氫鍵受體與API形成氫鍵，六元環(huán)中也存在著π-π共軛體系，因此環(huán)丙沙星成鍵類型主要是(O-H…O和N-H…O)，在選擇共晶試劑時也應選擇具有羧基或?；倌軋F的藥品。

本專利選擇鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸作為共晶試劑，和環(huán)丙沙星形成新型共晶體及其制備工藝，這樣可以改善藥物的穩(wěn)定性、溶解度等物理化學性質、提高藥效和生物利用度。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是公開一種新型環(huán)丙沙星藥物共晶體。本發(fā)明所選用原料藥環(huán)丙沙星作為藥物活性組分(active pharmaceutical ingredient,API)，分別以鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸為共晶體(cocrystalformers)，從而得到新型結構的有機藥物共晶。該系列藥物共晶體穩(wěn)定性好，制作方法簡單易行，收率高，可重現(xiàn)性好，有利于工業(yè)化生產。

為達到上述目的，本發(fā)明所采用的技術方案是：

本發(fā)明所述藥物共晶體的原料中，環(huán)丙沙星與鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸形成的藥物共晶體化學結構分別如式a、b、c所示。

本發(fā)明的藥物共晶體可以采用如下工藝制備，該制備方法包括以下步驟：

將計量的環(huán)丙沙星和苯二甲酸溶于一定體積比的水和甲醇中(為促進環(huán)丙沙星的去質子化，加入1mL0.1mol/L的NaOH溶液)，混合并攪拌15min，過濾，靜置。數(shù)周后即可得到環(huán)丙沙星苯二酸鹽無色晶體1-3。

作為對上述工藝的限定，本發(fā)明所述步驟中所述甲醇水溶液中甲醇和水的體積比為1:1～1:2；所述的環(huán)丙沙星和甲醇水溶液中水的質量比為1:60～1:180。

采用上述技術方案后，本發(fā)明的有益效果是：

鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸幾乎不溶于水，但在甲醇中溶解度較大，環(huán)丙沙星與苯二甲酸形成共晶的制備方法為溶劑揮發(fā)法，本發(fā)明本發(fā)明采用溶劑揮發(fā)法合成了環(huán)丙沙星藥物共晶，所需的反應設備簡單，操作簡單易行，可重現(xiàn)性好，且制備得到的共晶具有熱穩(wěn)定性好，產率高等優(yōu)點，有望工業(yè)化生產。

附圖說明

圖1是環(huán)丙沙星和鄰苯二甲酸共晶體的分子結構圖；

圖2是環(huán)丙沙星和間苯二甲酸共晶體的分子結構圖；

圖3是環(huán)丙沙星和對苯二甲酸共晶體的分子結構圖；

具體實施方式

本發(fā)明將就以下實施例作進一步說明，但應了解的是，這些實施例僅為例示說明之用，而不應被解釋為本發(fā)明實施的限制。

1、環(huán)丙沙星和苯二甲酸共晶體的合成：

實施實例1