[發明專利]一種對甲砜基苯基絲氨酸乙酯的合成方法

有效

• 申請號: 201710205793.4
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN106905203B
• 公開（公告）日: 2018-10-02
• 發明（設計）人: 余志強;馮啟峰;高鵬;徐劍鋒;曾淼
• 申請（專利權）人: 蘇州開元民生科技股份有限公司
• 主分類號: C07C315/04
• 分類號: C07C315/04;C07C317/48
• 代理公司: 南京艾普利德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 陸明耀

本發明提供了一種對甲砜基苯基絲氨酸乙酯的合成方法，包括以下步驟：在反應釜中加入硫酸二乙酯、乙醇、硫酸和對甲砜基苯基絲氨酸銅鹽經回流反應后，監控酯化轉化率95%～99%反應結束；保溫壓濾后的母液降溫結晶，降到?5～0℃抽濾后，將得到的濾餅經水溶及硫化鈉除銅，氨水氨析得到對甲砜基苯基絲氨酸乙酯。本發明方法的平均收率達95%，產品純度98%以上，且廢水少、環保。

技術領域

本發明涉及一種氟苯尼考中間體合成方法，具體涉及一種收率高、廢水少、環保的對甲砜基苯基絲氨酸乙酯的合成方法。

背景技術

氟苯尼考，又名氟洛芬、氟甲砜霉素，為白色或類白色結晶性粉末、無臭、味苦，是在八十年代后期成功研制的一種新的獸醫專用氯霉素類的廣譜抗菌藥，1990年首次在日本上市，1993年挪威批準該藥治療鮭的癤病，1995年法國、英國、奧地利、墨西哥及西班牙批準用于治療牛呼吸系統細菌性疾病。在日本和墨西哥還批準用作豬的飼料添加劑，預防和治療豬的細菌性疾病，我國早已通過了該藥的審批。其中，對甲砜基苯基絲氨酸乙酯是其重要的中間體之一。

對甲砜基苯基絲氨酸乙酯的合成以對甲砜基苯基絲氨酸銅鹽為原料，已知合成方法主要有以下三種：（1）在反應釜中先配置硫酸乙醇溶液，然后加入對甲砜基苯基絲氨酸銅鹽，直接酯化反應，經后處理得到對甲砜基苯基絲氨酸乙酯；（2）在反應釜中加入乙醇和對甲砜基苯基絲氨酸銅鹽，然后升溫到60℃滴加濃硫酸，酯化得對甲砜基苯基絲氨酸乙酯；（3）先將對甲砜基苯基絲氨酸銅鹽游離成對甲砜基苯基絲氨酸，然后在乙醇中使用硫酸催化酯化合成對甲砜基苯基絲氨酸乙酯。上述的方法（1）、方法（2）和方法（3）均采用大量的硫酸進行催化酯化反應，該生產過程中會產生大量的廢酸，不利于環保；另外，乙醇與硫酸在加熱時反應生產水，不利于酯化正向進行。

發明內容

本發明的目的在于解決上述的技術問題，提供一種收率高，環保的對甲砜基苯基絲氨酸乙酯的合成方法。

為了實現以上目的，本發明的技術方案具體如下：

一種對甲砜基苯基絲氨酸乙酯的合成方法，包括以下步驟：在反應釜中加入硫酸二乙酯、乙醇、硫酸和對甲砜基苯基絲氨酸銅鹽經回流反應后，監控酯化轉化率95%～99%反應結束；保溫壓濾后的母液降溫結晶，降到-5～0℃抽濾后，將濾餅經水溶及硫化鈉除銅步驟后，氨水氨析得到對甲砜基苯基絲氨酸乙酯。

其具體包括如下步驟：

1）酯化反應：首先在反應釜中加入硫酸二乙酯、乙醇、硫酸和對甲砜基苯基絲氨酸銅鹽經回流反應5～9小時，監控酯化轉化率95%～99%反應結束；然后保溫壓濾，將得到的濾餅使用乙醇洗滌并回收，濾餅為硫酸銅；

壓濾過后的母液降溫結晶，降到-5～0℃抽濾，結晶母液回收，且待下面步驟套用；濾餅為對甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，再經水溶及硫化鈉除銅步驟后，氨水氨析得到對甲砜基苯基絲氨酸乙酯；

2）結晶母液套用酯化反應：在反應釜中加入回收的結晶母液、乙醇、硫酸和對甲砜基苯基絲氨酸銅鹽經回流反應5～9小時，監控酯化轉化率大于95%～99%反應結束；然后保溫壓濾，將得到的濾餅使用乙醇洗滌并回收，濾餅為硫酸銅；

壓濾過后的母液降溫結晶，降到-5～0℃抽濾，結晶母液回收待套用；濾餅為對甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，再經水溶及硫化鈉除銅步驟后，氨水氨析得到對甲砜基苯基絲氨酸乙酯。

所述步驟1）中，硫酸二乙酯、乙醇、硫酸和對甲砜基苯基絲氨酸銅鹽的摩爾比為：4.0～5.0:1.0～2.0:0.8～1.5:1.0。

所述步驟2）中，乙醇、硫酸和對甲砜基苯基絲氨酸銅鹽的摩爾比為：1.0～2.0:0.8～1.5:1.0。

優選的，步驟2）中，套用的范圍是：母液水分＜7%。

優選的，步驟1）和2）中，監控酯化轉化率時使用HPLC。