[發明專利]異惡唑拼接3;3′-吡咯雙螺環氧化吲哚化合物及其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201710204317.0
• 申請日: 2017-03-30
• 公開（公告）號: CN106866686B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 劉雄利;張文會;陳智勇;劉歡歡;周英;俸婷婷;王關煉;林冰
• 申請（專利權）人: 貴州大學;四川理工學院
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 貴陽中新專利商標事務所 52100
• 代理人: 李亮;程新敏

本發明公開了一種異惡唑拼接3,3'?吡咯雙螺環氧化吲哚化合物，本發明以各種取代的靛紅、硝基異惡唑烯烴化合物與脯氨酸或硫代脯氨酸，在有機溶劑中回流，進行1,3?偶極子3+2環加成反應，獲得異惡唑拼接3,3'?吡咯雙螺環氧化吲哚化合物，該類骨架包含潛在的生物活性異惡唑基團，可以為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的篩選和制藥行業具有重要的應用價值。本發明操作簡單易行，原料合成便宜易得，可以在各種有機溶劑中進行，也具有較好的空氣穩定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。且該化合物對三種腫瘤細胞株如人前列腺,人肺癌細胞以及人白血病細胞所進行的腫瘤生長抑制活性篩選。

技術領域

本發明涉及化學技術領域，尤其是一種異惡唑拼接3,3′-吡咯雙螺環氧化吲哚化合物及其制備方法及應用。

背景技術

根據藥物設計中藥效團和骨架遷越原理,把具有生物活性基團拼接到具有活性分子骨架中在有機化學和醫藥化學中是極其重要的研究領域。(1)多官能團氧化吲哚廣泛存在天然產物和合成藥物分子中，其中，尤其3,3′-吡咯雙螺環氧化吲哚因為具有廣泛的生物活性，吸引了許多化學工作者及醫藥化學團隊的廣泛關注，例如，化合物I是具有抗細菌活性；化合物II具有抗真菌活性，化合物III具有抗腫瘤活性。(2)異惡唑基團也普遍存在天然產物和藥物分子中。例如:異噁唑基團也普遍存在天然產物和藥物分子中。如:許多天然產物和藥物(Cloxacillin,muscimol,Isoxicam,leflunomide,等)共享一個異惡唑分子單元，這些化合物在解除病痛、經濟發展中起著重大作用。因此,根據藥物設計中藥效團和骨架遷越原理,鑒于3,3′-吡咯雙螺環氧化吲哚骨架化合物具有潛在的生物活性，異惡唑基團屬于潛在的生物活性官能團。因此，把異惡唑基團拼接到3,3′-吡咯雙螺環氧化吲哚骨架，合成一系列新的潛在多活性官能團的氧化吲哚衍生物，可以為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的篩選和制藥行業具有重要的應用價值。

發明內容

本發明的目的是：提供一種異惡唑拼接3,3′-吡咯雙螺環氧化吲哚化合物及其制備方法與應用，它是一類重要的醫藥中間體類似物和藥物分子類似物，對藥物篩選和制藥行業具有重要的應用價值，且其合成方法非常經濟簡便。

本發明還發現該類化合物在制備防治腫瘤疾病藥物中的應用。

本發明是這樣實現的：異惡唑拼接3,3′-吡咯雙螺環氧化吲哚化合物，該化合物具有如下通式(Ⅰ)的結構：

式中，R¹為苯基、甲基、H或芐基；R²為甲基、H或鹵素；R³為甲基、H或鹵素；R⁴為為苯基、甲基、H或芐基；R⁵為甲基、H或鹵素；R⁶為甲基、H或鹵素；X為C或S。

異惡唑拼接3,3′-吡咯雙螺環氧化吲哚化合物的制備方法，由各種取代的靛紅、硝基異惡唑烯烴化合物與脯氨酸或硫代脯氨酸，按摩爾比為2:3:6的比例在有機溶劑中回流，進行1,3-偶極子3+2環加成反應，獲得異惡唑拼接3,3′-吡咯雙螺環氧化吲哚化合物；

合成路線如下：

其中各種取代的靛紅1以及硝基異惡唑烯烴化合物2的結構式，其取代基滿足R¹為苯基、甲基、H或芐基；R²為甲基、H或鹵素；R³為甲基、H或鹵素；R⁴為為苯基、甲基、H或芐基；R⁵為甲基、H或鹵素；R⁶為甲基、H或鹵素；X為C或S。

所述的有機溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六環、乙二醇二甲醚、異丙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯。