[發(fā)明專利]一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201710203748.5
• 申請日: 2017-03-30
• 公開（公告）號: CN106986909A
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周彩娥;黃松;梁正全;董強;吳進
• 申請（專利權(quán)）人: 成都綠林科技有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述中間體為3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(Ⅱ)，采用3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(Ⅰ)、甲醇和質(zhì)量分數(shù)為98％的硫酸為原料進行酯化反應制得所述中間體，反應方程式如下：

所述3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(Ⅰ)是以鵝去氧膽酸、溴化鈉、硫酸和溴酸鈉溶液為原料通過氧化反應制備獲得，所述反應方程式如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，其特征在于，具體步驟包括：

步驟A，制備3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(Ⅰ)固體產(chǎn)品；

步驟B，使所述步驟A制備的固體產(chǎn)品與甲醇和硫酸進行酯化反應；

步驟C，將所述步驟B制備得的反應物進行提純處理，最終制得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(Ⅱ)中間體。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟B中，控制反應溫度為40～68℃，反應時間為3h～8h。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟C中，先采用物質(zhì)的量的濃度為2mol/L的氫氧化鈉溶液進行調(diào)節(jié)反應液pH值為7.0～7.5，然后進行提純處理。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟C中，提純處理具體步驟依次包括：

在10～15℃的溫度條件下，先將所述步驟B的反應體系中加入水和晶種，進行攪拌1h；再向體系補加水，繼續(xù)進行攪拌0.5h，所述反應體系析出固體；

將所述攪拌液進行抽濾處理，獲得濾餅；

采用體積比為值為1的甲醇與水混合溶液對所述濾餅進行潤洗；

然后將潤洗后的濾餅在50℃真空條件下干燥24h，獲得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(Ⅱ)粗品；

最后使用體積比為1:2的乙酸乙酯/正己烷體系對所述粗品進行重結(jié)晶處理，并經(jīng)干燥后得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(Ⅱ)中間體產(chǎn)品。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟A的具體步驟包括：

步驟(1)，首先將鵝去氧膽酸溶于甲醇和二氯甲烷混合溶劑中進行溶解制成混合溶液；

步驟(2)，向所述步驟A配制的混合溶液中加入溴化鈉；

步驟(3)，在所述步驟B之后，向混合溶液中滴加質(zhì)量分所為34％的硫酸溶液；

步驟(4)，在所述步驟C之后，向混合溶液中滴加溴酸鈉溶液進行反應；

步驟(5)，待所述步驟D反應之后進行提純操作制得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(Ⅰ)產(chǎn)品。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述混合溶劑中甲醇和二氯甲烷的體積配比為1:1。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)、步驟(3)和步驟(4)中操作和反應溫度控制為-5～5℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟(5)純化操作步驟包括：將所述步驟(4)的反應液進行減壓脫溶，得固體產(chǎn)物；向所述固體產(chǎn)物中加入水進行打漿、抽濾處理得濾餅；將所述濾餅加入甲基叔丁基醚中進行打漿純化、抽濾處理，制備得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(Ⅰ)產(chǎn)品。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述向所述固體產(chǎn)物中加入水進行打漿，打漿溫度為10～20℃，打漿時間為12h；將所述濾餅加入甲基叔丁基醚中進行打漿純化，打漿溫度為10～20℃，打漿時間為15h。