[發(fā)明專利]一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710203748.5
• 申請(qǐng)日: 2017-03-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106986909A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周彩娥;黃松;梁正全;董強(qiáng);吳進(jìn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都綠林科技有限公司
• 主分類號(hào): C07J9/00
• 分類號(hào): C07J9/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥化學(xué)品的制備方法，具體涉及一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法。

背景技術(shù)

奧貝膽酸屬法尼醇X受體激動(dòng)劑，通過(guò)活化法尼醇X受體，間接抑制細(xì)胞色素7A1(CYP7A1)的基因表達(dá)。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病。奧貝膽酸作為PBC的二線治療藥物，用于熊去氧膽酸響應(yīng)不足或不耐受患者，有望取代熊去氧膽酸的治療地位。奧貝膽酸由美國(guó)Intercept制藥公司研發(fā)成功，是二十年來(lái)首個(gè)研發(fā)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物，市場(chǎng)潛力巨大。

用于合成奧貝膽酸的一個(gè)中間體3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(Ⅱ)：

現(xiàn)有技術(shù)CN200680017025.6中公開(kāi)了3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(Ⅱ)的合成方法：將17.0kg的3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸、68kg的甲醇和0.17kg的甲磺酸裝入反應(yīng)器中。然后將反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)至30～60℃并加入25.5kg的軟化水(demineralised water)。隨后攪拌獲得的混合物，冷卻至20～25℃，直至獲得良好沉淀，然后進(jìn)一步冷卻至0～15℃。過(guò)濾沉淀物并使用水與甲醇的混合物洗滌，在約40℃的烘箱中進(jìn)一步干燥。從而獲得15kg的粗品3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(III)。化學(xué)計(jì)量收率70.0％。在次方案中，利用純化水來(lái)析出產(chǎn)品這將會(huì)提高生產(chǎn)成本，不理于工業(yè)生產(chǎn)。收率低于80％，并且未對(duì)產(chǎn)品進(jìn)一步純化，若在對(duì)產(chǎn)品進(jìn)一步純化那么收率將會(huì)更低。

此外，現(xiàn)有技術(shù)中也有公開(kāi)，將3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(5.0g，12.8mmo1)溶于甲醇(25mL)中，然后加入兩滴濃硫酸，加熱回流4h，冷卻至室溫。加飽和碳酸氫鈉溶液(約0.5mL)，調(diào)節(jié)至pH7，緩慢滴加去離子水(20mL)，加入少量晶種，在10～15℃溫度條件下攪拌，析出白色固體，0℃靜置過(guò)夜。最后抽濾，濾餅用50％甲醇(2mL)洗滌三次，經(jīng)干燥，得白色固體粗品3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(III)(5.09g，95.2％)，粗品經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液:石油醚:丙酮＝10:1)純化，得白色固體3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(Ⅱ)(4.5g，收率85％)。在方案中同樣存在和上述方案相同的問(wèn)題即利用純化水析出產(chǎn)品，將會(huì)提高生產(chǎn)成本，不理于工業(yè)生產(chǎn)；其次，在利用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH時(shí)會(huì)放出大量的氣體，若處置不當(dāng)會(huì)存在安全問(wèn)題或是沖料的危險(xiǎn)；雖然對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了純化，但是利用硅膠柱色譜純化，這將不能工業(yè)化生產(chǎn)，而且大大提高生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是現(xiàn)有技術(shù)中3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(Ⅱ)的合成方法存在成本高，產(chǎn)率低的缺陷，目的在于提供一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，能夠有效降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)率，同時(shí)有利于提高純度和降低雜質(zhì)含量。

本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，所述中間體為3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(Ⅱ)，采用3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(Ⅰ)、甲醇和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98％的硫酸為原料進(jìn)行酯化反應(yīng)制得所述中間體，反應(yīng)方程式如下：

所述3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(Ⅰ)是以鵝去氧膽酸、溴化鈉、硫酸和溴酸鈉溶液為原料通過(guò)氧化反應(yīng)制備獲得，所述反應(yīng)方程式如下：

所述3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(Ⅰ)的分子式為：

現(xiàn)有3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(Ⅰ)的工業(yè)合成方法中存在后處理繁瑣、處理時(shí)間長(zhǎng)、收率低的缺陷。

優(yōu)選地，所述用于治療肝病藥物中間體的合成方法的具體步驟包括：

步驟A，制備3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(Ⅰ)固體產(chǎn)品；

步驟B，使所述步驟A制備的固體產(chǎn)品與甲醇和硫酸進(jìn)行酯化反應(yīng)；

步驟C，將所述步驟B制備得的反應(yīng)物進(jìn)行提純處理，最終制得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(Ⅱ)中間體。

優(yōu)選地，所述步驟B中，控制反應(yīng)溫度為40～68℃，反應(yīng)時(shí)間為3h～8h。

優(yōu)選地，所述步驟C中，先采用物質(zhì)的量的濃度為2mol/L的氫氧化鈉溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值為7.0～7.5，然后進(jìn)行提純處理。

優(yōu)選地，所述步驟C中，提純處理具體步驟依次包括：