[發明專利]一種合成環戊酰亞胺的方法

有效

• 申請號: 201710203039.7
• 申請日: 2017-03-30
• 公開（公告）號: CN106866495B
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發明（設計）人: 孫彬;彭立增;姬松濤;王偉
• 申請（專利權）人: 濟南愛思醫藥科技有限公司;山東師范大學
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 37205 濟南舜源專利事務所有限公司
• 代理人: 于曉曉<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明涉及一種合成環戊酰亞胺的方法，其特點在于由1,2?環戊烷二酰胺為原料，經與堿液的反應生成1,2?環戊烷二酸，再由1,2?環戊烷二酸與甲酰胺反應生成環戊酰亞胺。該合成方法大大降低了合成環戊酰亞胺的合成溫度，使反應可以更溫和的進行，解決了現有技術中的高溫問題，提升了生產中的安全性，更加節能降耗；該方法合成體系是液相均質，反應及質量穩定，反應條件低溫，無焦化氧化碳化廢渣等雜質產生，提高了產品質量，該方法的連續一次收率可以達到90%以上，比現有工藝提高約10?30%，反應工藝條件穩定，易于控制，反應轉化率高。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體合成技術領域，具體涉及一種合成環戊酰亞胺的方法。

背景技術

目前環戊酰亞胺的合成方法大多為1,2-環戊烷二酰胺直接高溫環合生成環戊酰亞胺，技術路線如下所示：

，

這種合成方法雖然涉及到的工序較少，沒有其他中間體的合成環節，可一步合成，但在實際生產中仍存在諸多缺點：1、產品環合需要特種設備，純固體攪拌分散不易，傳熱困難，影響產品的質量，且在實際生產中均存在較高的安全風險；2、因為直接環合需要250℃以上的高溫，產品在如此高溫下易碳化，外觀黑黃質量差；3、產品收率在50%-60%左右，收率較低，且生產過程中會產生大量廢渣，嚴重污染環境，并造成資源浪費。

此外，雖然也存在一些先將二酰胺先水解為酸，再經過酸酐酸酐化，再通氨對酸酐氨化，從而得到環戊酰亞胺的諸多條合成工藝，但這些工藝均依然依靠高溫環合來完成，沒有解決高溫下產品的焦化問題。另外，反應過量成分或產生的雜質，也均沒有得到有效利用，或者利用成本較高，利用效果不好。

發明內容

基于以上技術背景，本發明提供了一種合成環戊酰亞胺的方法，該合成方法使合成溫度大大降低，使反應可以更溫和的進行，大大減少了實際生產中的危險度，并提高了產品的收率，提升了產品質量。

為實現上述目的，本發明所采用的技術方案為：

由1,2-環戊烷二酰胺為原料，經反應生成1,2-環戊烷二酸，再由1,2-環戊烷二酸與甲酰胺反應生成環戊酰亞胺，合成方法路線如下：

。

其中，1,2-環戊烷二酰胺溶液加熱回流，滴加堿液，放出氨氣，然后向降溫后的混合液中滴加酸液至pH=1-2，冷卻，過濾，水洗，干燥得到1,2-環戊烷二酸。

以上所述堿液為氫氧化鈉溶液，酸液為濃鹽酸溶液。

進一步的，1,2-環戊烷二酰胺的水解步驟為：

將1,2-環戊烷二酰胺溶液升溫至95-105℃回流，滴加氫氧化鈉，攪拌，至無氨氣放出，然后降溫至20-35℃，向混合液中滴加鹽酸酸化，至混合液pH=1-2時停止滴加，將混合液用冰浴降溫到0-5℃后繼續攪拌10-60h，過濾，取過濾物水洗后，將過濾物用40-60℃鼓風干燥后即得到1,2-環戊烷二酸。

進一步的，以上所述的1,2-環戊烷二酰胺與氫氧化鈉溶液中氫氧化鈉按質量比為5:2-4混合。

進一步的，1,2-環戊烷二酸與甲酰胺的環合步驟為：

將1，2-環戊烷二酸溶液與甲酰胺溶液混合，氮氣置換后升溫至內溫150-200℃反應，降溫，加入純化水和活性炭，攪拌，熱過濾，濾液冷卻，用二氯甲烷提取，有機相濃縮至無餾分餾出，加入甲苯，降溫，過濾，減壓干燥，得到環戊酰亞胺晶體 。