[發(fā)明專利]具有更高蛋白激酶G抑制活性的化合物JK-03M或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710202958.2
• 申請(qǐng)日: 2017-03-30
• 公開（公告）號(hào): CN108658947A
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮澤旺;熊艷麗;王雷敏;趙宣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津鍵凱科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/12
• 分類號(hào): C07D403/12;A61K31/416;A61P29/00;A61P25/02
• 代理公司: 北京布瑞知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11505
• 代理人: 孟潭

本發(fā)明公開了一種具有更高蛋白激酶G(PKG)抑制活性的式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法，包含所述新化合物的藥物組合物、以及所述新化合物在治療疼痛、尤其是治療慢性疼痛中應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新的化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。具體地，本發(fā)明涉及一種具有更高的蛋白激酶G(PKG)抑制活性的新化合物JK-03M或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法、應(yīng)用以及包含所述新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。此新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療疼痛、尤其是用于治療慢性疼痛。

背景技術(shù)

疼痛是中樞和外周兩大神經(jīng)系統(tǒng)溝通交流的結(jié)果。雖然中樞和外周這兩大神經(jīng)系統(tǒng)共同作用產(chǎn)生人們的主觀體驗(yàn)，但它們的生理結(jié)構(gòu)和功能不同。

撞擊特定疼痛受體產(chǎn)生的疼痛刺激沿著居于背根神經(jīng)節(jié)(外周神經(jīng)系統(tǒng)部分)的初級(jí)傷害性感覺神經(jīng)元傳播，然后進(jìn)入脊髓(中樞神經(jīng)系統(tǒng)部分)傳播，在脊髓將信號(hào)轉(zhuǎn)發(fā)到二階神經(jīng)元，傳播到脊髓的對(duì)側(cè)，最后將信號(hào)傳播到腦的更高級(jí)中樞，在那里感知為疼痛。

對(duì)機(jī)械、熱和化學(xué)刺激產(chǎn)生反應(yīng)的外周疼痛受體位于初級(jí)傷害性感覺神經(jīng)元的神經(jīng)末梢上。這些受體的激活可產(chǎn)生急性或慢性疼痛。急性疼痛趨于劇烈、不擴(kuò)散，通常沿δ感覺神經(jīng)元的薄髓鞘的軸突傳播。慢性疼痛通常鈍化、擴(kuò)散，沿C-型傷害性感覺神經(jīng)元的非髓鞘軸突傳播。

在疼痛通路的不同階段，疼痛感知可能會(huì)改變。例如，給外周受體使用局部麻醉藥可消除疼痛刺激。眾說(shuō)周知，如類罌粟堿的藥物在疼痛通路的中樞神經(jīng)系統(tǒng)階段起阻礙作用，而非甾體抗炎藥在外周神經(jīng)系統(tǒng)階段起阻礙作用。非原發(fā)性脊髓損傷的慢性疼痛感知通常不僅與外周疼痛受體敏化有關(guān)，還跟二階神經(jīng)元的興奮性改變有關(guān)，具有外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩種組件。外周和中樞兩種組件分別調(diào)節(jié)“初級(jí)”和“次級(jí)”疼敏。在次級(jí)疼敏中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的二階神經(jīng)元基因表達(dá)改變，引起“中樞致敏”或“脊髓疼敏”現(xiàn)象。脊髓的N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受體在此過程中起了重要作用。無(wú)外周神經(jīng)系統(tǒng)活化的脊髓損傷也能產(chǎn)生脊髓疼敏，導(dǎo)致中樞疼痛綜合征。中樞神經(jīng)性疼痛與CREB轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化有關(guān)。

慢性疼痛始于外周，由神經(jīng)損傷(“神經(jīng)性疼痛”)或感染引起，兩種原因?qū)е碌奶弁词堑种朴行е委煹闹饕R床問題。在人和哺乳動(dòng)物模型中，神經(jīng)損傷后的持續(xù)疼痛與初級(jí)感覺神經(jīng)元的長(zhǎng)期過度興奮(LTH)有關(guān)，這些初級(jí)感覺神經(jīng)元的軸突位于受損神經(jīng)節(jié)上。由于對(duì)受損部位的疼痛感覺神經(jīng)元細(xì)胞體和軸突電刺激敏化的不斷增加，長(zhǎng)期過度興奮呈現(xiàn)出來(lái)。這些變化導(dǎo)致在靜止或無(wú)傷害刺激時(shí)從感覺神經(jīng)元中釋放動(dòng)作電位，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高階神經(jīng)元持續(xù)激發(fā)、脊柱疼敏和持續(xù)疼痛。

美國(guó)專利文獻(xiàn)US6476007直指中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疼敏的機(jī)理，沒有考慮外周神經(jīng)系統(tǒng)的作用。瞄準(zhǔn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛通路具有許多重大弊端。首先，脊髓中的神經(jīng)元回路非常復(fù)雜，據(jù)此預(yù)測(cè)緩解疼痛的藥物可能具有相反的效果。其次，血腦屏障將中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元與身體其它部分隔離，這是通常阻止大量治療藥物達(dá)到靶點(diǎn)的巨大障礙。第三，穿透血腦屏障的藥物進(jìn)入整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用。而外周神經(jīng)系統(tǒng)就沒有這些障礙，背根神經(jīng)節(jié)(DRG)的結(jié)構(gòu)特性顯示，可直指初級(jí)感覺神經(jīng)元的特定種群進(jìn)行治療。第四，只有當(dāng)來(lái)自外周的信號(hào)傳至腦的高級(jí)中樞才能感知到疼痛，而背根神經(jīng)節(jié)(DRG)的神經(jīng)元是這些信號(hào)的入口。

活性PKG在疼痛抑制中起決定作用(見WO2006/102267)。外周神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷后，一氧化氮合酶(“NOS”)活性增加，導(dǎo)致一氧化氮(“NO”)產(chǎn)量增多。NO活化可溶性鳥苷環(huán)化酶(“sGC”)，從而增加環(huán)磷酸鳥苷(“cGMP”)水平，導(dǎo)致在C-型和A-δ型痛覺神經(jīng)元的軸突中蛋白激酶G(“PKG”)活化。活性PKG然后從損傷位點(diǎn)沿軸突反向傳播至神經(jīng)元細(xì)胞體，絲裂原活化蛋白激酶-erk(“MAPKerk”)。然后，活性MAPKerk轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核，調(diào)整疼痛相關(guān)基因的表達(dá)，這些基因調(diào)節(jié)LTH的出現(xiàn)。因此抑制PKG可緩解疼痛，減少涉及傷害感受蛋白質(zhì)的mRNA(信使RNA)水平。