[發明專利]具有更高蛋白激酶G抑制活性的化合物JK-03M或其藥學上可接受的鹽及其制備方法

在審

• 申請號: 201710202958.2
• 申請日: 2017-03-30
• 公開（公告）號: CN108658947A
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發明（設計）人: 馮澤旺;熊艷麗;王雷敏;趙宣
• 申請（專利權）人: 天津鍵凱科技有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/416;A61P29/00;A61P25/02
• 代理公司: 北京布瑞知識產權代理有限公司 11505
• 代理人: 孟潭

1.一種結構如式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽：

2.權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述的藥學上可接受的鹽選自甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乙磺酸鹽、羥基乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、丙酮酸鹽、水楊酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽。

3.權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述式Ⅰ的化合物的藥學上可接受的鹽具有如式III至VI任一所示的結構：

4.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括權利要求1-3任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體。

5.權利要求1-3任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或權利要求3所述的藥物組合物在制備治療疼痛的藥物中的應用。

6.一種制備權利要求1-3任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括：

(1)化合物1

與化合物2

在堿的存在下發生親核取代反應，得到化合物3，

(2)所述化合物3在堿的存在下進行水解反應，得到化合物4，

(3)所述化合物4與化合物5

在縮合劑的存在下發生酰胺化反應，得到化合物6

(4)所述化合物6與化合物7

在縮合劑的存在下發生酰胺化反應，得到化合物8

(5)所述化合物8在脫保護試劑的存在下進行脫保護反應，得到式I的化合物或其藥學上可接受的鹽；

其中，Boc代表叔丁氧羰基保護基。

7.如權利要求6所述的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，所述堿選自由碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、金屬鈉、金屬鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰、苯基鋰、二異丙氨基鋰、六甲基二硅胺基鋰、二甲胺、二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、哌啶、吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯、四丁基氫氧化銨及其組合組成的組。

8.如權利要求6所述的方法，其特征在于：所述步驟(2)中，所述堿選自由氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化銅、三氯化鋁、三氯化硼、三溴化鋁、三溴化硼、氰化鈉、氰化鉀、碳酸銫、碳酸銅、碘化鋰、硼氫化鈉、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣及其組合組成的組。

9.如權利要求6所述的方法，其特征在于：所述步驟(3)中，所述縮合劑選自由N-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羥基苯并三氮唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、雙(2-氧代’-3-噁唑烷基)次磷酰氯、1H-苯并三唑-1-氧基三(1-吡咯烷基)膦六氟磷酸鹽、1,3-二環己基碳二亞胺、N,N'-羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶及其組合組成的組。

10.如權利要求6所述的方法，其特征在于：所述步驟(4)中，所述縮合劑選自由N-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羥基苯并三氮唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、雙(2-氧代’-3-噁唑烷基)次磷酰氯、1H-苯并三唑-1-氧基三(1-吡咯烷基)膦六氟磷酸鹽、1,3-二環己基碳二亞胺、N,N'-羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶及其組合組成的組。

11.如權利要求6所述的方法，其特征在于：所述步驟(5)中，所述脫保護試劑選自由三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、草酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化鋁以及三氟化硼組成的組。