[發明專利]乙酰芐胺哌嗪和/或哌啶類衍生物及其作為腦神經保護劑的應用

有效

• 申請號: 201710202352.9
• 申請日: 2017-03-30
• 公開（公告）號: CN108658897B
• 公開（公告）日: 2022-02-15
• 發明（設計）人: 李建其;張慶偉;姜玲;張子學
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D295/32
• 分類號: C07D295/32;C07D285/135;C07D213/75;C07D263/48;C07D231/40;C07D261/14;C07D277/46;A61K31/4468;A61K31/454;A61K31/4545;A61K31/495;A61P9/10;A61P25/00
• 代理公司: 上海衡方知識產權代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真;周世亮

本發明公開了一類乙酰芐胺哌嗪和/或哌啶類衍生物，作為腦神經保護劑有望克服現有神經保護劑藥物存在的活性低或心臟毒性大等缺點。其中所述乙酰芐胺哌嗪和/或哌啶類衍生物,為具有通式I所示的化合物或其鹽：

技術領域

本發明涉及一類乙酰芐胺哌嗪和/或哌啶類衍生物，以及該化合物作為腦神經保護劑的用途。

背景技術

腦卒中(cerebral stroke)又稱“中風”或“腦血管意外”(cerebral vascularaccident，CVA)是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括出血性和缺血性卒中。腦卒中具有發病率高、致殘率高、復發率高、致死率高的特點，是世界性的健康難題。目前使用的抗腦卒中藥物主要為溶栓和抗凝血劑、血管擴張劑、自由基清除劑、神經保護劑及一些活血化瘀中藥組方等。研究表明，神經保護劑可減小腦梗死面積,不引發出血,無溶栓、抗凝治療出血的并發癥,用前無需進行詳細的病因鑒別診斷,其使腦卒中早期預防或治療成為可能。同時，神經保護劑也是阿爾茨海默病、帕金森氏病或腦腫瘤等腦神經損傷類疾病治療的主要選擇方案之一。

大量神經保護劑藥物在臨床前研究中具有很好的活性，但進入臨床后卻因療效不確切或毒副作用太強而被終止臨床(如：selfotel、aptiganel、eliprodil、licostinel、gavestinel、lanicemine、UK-240455、SM-31900等)。分析其可能的原因有以下幾個方面:(1)進入腦內的藥物濃度未達到治療濃度；(2)治療時間窗較窄；(3)臨床實驗方案不完善；(4)出現嚴重的毒副反應，如精神病樣的副反應、運動障礙、認知障礙等；(5)在活性、毒性方面存在人和動物的種屬差異。

因此，臨床醫生及患者仍迫切需要新作用機制、療效確切、安全可靠的既有抗腦梗塞治療作用、又能保護受損神經元，尤其是減少中風腦組織損傷，改善卒中后果的腦神經保護劑問世。

發明內容

本發明人在專利CN1381448(申請號02111614.8)中公開了一類芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物具有較好腦神經保護及抗腦卒中活性，其中最優選化合物為N1-苯甲酰甲基-N4-芐胺基甲酰甲基哌嗪(IV-23，結構式見式1)，其治療急性局灶性腦梗塞效果顯著、神經系統副作用少，于2006年獲得SFDA的新藥臨床批文。臨床研究發現，IV-23在人體內主要代謝產物羥基代謝產物M1(結構式見式2)屬心臟毒性高危險化合物，存在安全性風險。

本發明人研究發現：可通過對IV-23結構中的“苯乙酮”結構片段進行合理改造，避免式2中“苯甲醇”片段類毒性代謝物的產生，從而減少此類化合物心臟毒性風險，最終可獲得神經保護活性高、心臟毒性副作用小的化合物。如何經結構改造得到神經保護作用好，同時心臟毒性低的化合物需經合成、藥理等試驗來驗證。

本發明目的或解決的技術問題是提供一類乙酰芐胺哌嗪和/或哌啶類衍生物，作為腦神經保護劑有望克服現有神經保護劑藥物存在的活性低或心臟毒性大等缺點。

本發明的技術方案涉及一類乙酰芐胺哌嗪和/或哌啶類衍生物及其作為腦神經保護劑的應用，以克服現有神經保護劑類藥物存在的活性低、心臟毒性大等缺陷。具體技術方案如下：

本發明所述的乙酰芐胺哌嗪和/或哌啶類衍生物，為具有通式I所示的化合物或其鹽：

其中，

n為0或1；

X為CH或N；

Ar為環烷烴,

Y為CH或N，