[發明專利]一種β-2;6-二脫氧糖芳基-C-糖苷的制備方法

有效

• 申請號: 201710202066.2
• 申請日: 2017-03-29
• 公開（公告）號: CN106967023B
• 公開（公告）日: 2019-09-10
• 發明（設計）人: 張劍波;張婉;邱賽鳳;孫國圣
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

技術領域

本發明涉及醫藥中間體合成技術領域，具體地說是一種β-2,6-二脫氧糖芳基-C-糖苷的制備方法。

背景技術

糖碳苷因能耐酸以及耐酶水解，所以被認為是一類穩定的藥效基團，已被用于合成酶抑制劑并作為藥物分子對抗一些病毒如乙肝病毒，HIV，皰疹病毒等。同時，它在合成新型材料、表面活性劑等方面具有很關鍵的作用，因而對碳糖苷的合成研究日益受到重視。

2,6-二脫氧糖苷鍵相對于普通的糖類化合物而言，更加容易水解或降解破壞，故而其合成也就相對更加困難。Suzuki小組報道了采用苯甲酰基保護的2,6-二脫氧-氟苷為給體，在Cp₂HfCl₂-AgClO₄共同催化下于-78℃下與2-萘酚反應，并最終以高產率得到β-C-苷。但是該反應條件比較苛刻，所用催化劑價格昂貴且操作不便，進一步的應用受到了一定的限制(Matsumoto,T.；Katsuki,M.；Jona,H.；Suzuki,K.Tetrahedron Lett.1989,30,6285.)。

Toshima小組報道了在含有質子酸的離子液體中進行的碳糖苷的合成，該反應采用3,4-位未保護的甲苷為給體，與2-萘酚反應，最終以73％的收率得到碳糖苷。但是該反應時間長，且操作麻煩(Yamada,C.；Sasaki,K.；Matsumura,S.；Toshima,K.Tetrahedron Lett.2007,48,4223.)。

綜上所述，β-2,6-二脫氧糖芳基-C-糖苷的構建方法有很多，且各有千秋，有些給體不穩定、制備或活化比較困難，有些反應選擇性和產率低或者普適性差，而且有些體系所使用的試劑昂貴且不方便，反應條件苛刻，操作步驟繁瑣等，難以高效、快速、立體選擇性地構建β-2,6-二脫氧糖芳基-C-糖苷。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足而提供的一種β-2,6-二脫氧糖芳基-C-糖苷的制備方法，采用I₂-Et₃SiH催化體系對不同保護基取代的脫氧糖進行糖苷化反應，工藝簡單、操作方便、收率高、生產成本低、反應條件較溫和以及避免了高毒化學原料的使用，是一種易于制備、受體穩定且能夠在較溫和的條件下以高收率和高選擇性的糖苷化反應，綠色環保、經濟高效且很有應用前景的β-2,6-二脫氧糖芳基-C-糖苷的制備方法。

實現本發明目的的具體技術方案是：一種β-2,6-二脫氧糖芳基-C-糖苷的制備方法，其特點是以不同保護基取代的脫氧糖為給體，1-萘酚、2-萘酚、4-甲氧基-1-萘酚、5-甲氧基-1-萘酚或1,5-二甲氧基萘為受體，將給體與受體按1:1.0～5.0的當量比混合，攪拌下加入乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，然后在I₂-Et₃SiH催化體系下進行糖苷化反應，其反應溫度為0～50℃，反應時間為5～60分鐘，反應結束后經分離、提純，得產物為2,6-二脫氧糖芳基-β-C-糖苷，所述給體與乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷的摩爾體積比為1mol:10～50L；所述給體為全乙酰化2,6-二脫氧葡萄糖、全乙酰化2,6-二脫氧鼠李糖或4-芐基-1,3-二乙酰基-2,6-二脫氧葡萄糖；所述I₂-Et₃SiH催化體系，其I₂與給體的當量比為0.1～1.5:1，Et₃SiH與給體的當量比為0.1～1.5:1。

所述I₂與給體的當量比優選為0.5～1.2:1，Et₃SiH與給體的當量比優選為0.3～1.0:1。

所述反應溫度優選為15～30℃。

本發明與現有技術相比具有工藝簡單、操作方便，生產成本低，產率高，立體選擇性好，反應條件更溫和，避免了高毒化學原料的使用，不污染環境，是一種受體底物適用范圍更廣、綠色環保和經濟高效的2,6-二脫氧糖芳基-β-C-糖苷制備方法。

具體實施方式

本發明以不同保護基取代的2,6-二脫氧糖為給體與萘酚及其衍生物為受體混合后加入乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，在I₂-Et₃SiH的催化體系下進行如下反應方程式的糖苷化反應：