[發(fā)明專利]一種取代二芳基煙酰胺類衍生物及其制備方法與應用

在審

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• 申請日: 2017-03-29
• 公開（公告）號: CN106967047A
• 公開（公告）日: 2017-07-21
• 發(fā)明（設計）人: 劉新泳;田野;劉照強;展鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/5377;A61K31/4439;A61P31/18
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司37219
• 代理人: 陳桂玲

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及一種取代二芳基煙酰胺類衍生物及其制備方法與制藥用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領域。

背景技術(shù)

人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是造成艾滋病(AIDS)的主要病原體。自1981年發(fā)現(xiàn)以來，艾滋病已成為危害人類生命健康的重大傳染性疾病。雖然目前高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法(HAART)的實施是抗艾滋病治療的一項重大突破，但是由于耐藥性的出現(xiàn)及長期服藥的毒性問題極大地限制了該療法的應用，新型抗艾滋病藥物的研發(fā)刻不容緩。逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)在病毒整個生命周期中起著關(guān)鍵作用，靶向于HIV-1RT非底物結(jié)合位點的非核苷類抑制劑(NNRTI)具有高效、低毒的優(yōu)點，成為HAART療法的重要組成部分。但是由于NNRTIs結(jié)合位點的氨基酸易發(fā)生突變，導致耐藥毒株的產(chǎn)生及蔓延，使該類藥物迅速喪失臨床效價。因此研發(fā)新型、高效抗耐藥的NNRTIs是目前抗艾滋病藥物研究的重要方向。

在幾十類具有不同結(jié)構(gòu)骨架的NNRTIs中，二芳基嘧啶類(DAPYs)衍生物是一類高效、高選擇性、抗耐藥性較好的新型NNRTIs。迄今為止已經(jīng)有兩個此類化合物依曲韋林(Etravirine)和利匹韋林(Rilpivirine)成功上市，是新一代NNRTIs的典型代表。然而，隨著長期給藥，針對此類化合物的抗耐藥毒株也不斷出現(xiàn)，特別是具有E138K突變的病毒株。在使用含有最近上市的NNRTI利匹韋林的治療方案失效的病人中，它的出現(xiàn)頻率最高；在使用另一個此類藥物依曲韋林的病人中，E138K也是出現(xiàn)最早的耐藥株；并且，含有此突變的病毒對于第一代NNRTI，如奈韋拉平和依法韋侖等藥物也具有廣泛的耐藥性。另一方面，由于不佳的藥物代謝動力學性質(zhì)和用藥所產(chǎn)生的副作用，也限制了二芳基嘧啶類非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的臨床應用。因此，以DAPYs類化合物為先導，進行廣泛的結(jié)構(gòu)修飾，對發(fā)現(xiàn)高效廣譜、生物利用度好且具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型抗HIV藥物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種取代二芳基煙酰胺類衍生物，本發(fā)明還提供該類衍生物的制備方法和應用。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

1、取代二芳基煙酰胺類衍生物

一種取代二芳基煙酰胺類衍生物，具有通式Ⅰ所示的結(jié)構(gòu)：

其中，

R₁、R₄各自獨立為：H、(C_1-4)烷基、(C_3-7)環(huán)烷基、(C_2-4)鏈烯基、鹵素、CF₃、OCF₃、OR¹、NO₂、CN、CH＝CHCN、CH₂CH₂CN、SO₂NR¹R²、C(O)NR¹R²或NR¹R²，其中R¹和R²各自獨立是H或(C_1-2)烷基；

R₂、R₃各自獨立為：H、(C_1-4)烷基、鹵素、CF₃、OCF₃、OR¹、NO₂、CN或NR¹R²，其中R¹和R²各自獨立是H或(C_1-2)烷基；

Y為O、NH或S；

X₁、X₂、X₃各自獨立地為N或CH；

W為Ar或Z；