[發明專利]一種取代二芳基煙酰胺類衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201710199178.7
• 申請日: 2017-03-29
• 公開（公告）號: CN106967047A
• 公開（公告）日: 2017-07-21
• 發明（設計）人: 劉新泳;田野;劉照強;展鵬
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/5377;A61K31/4439;A61P31/18
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司37219
• 代理人: 陳桂玲

技術領域

本發明涉及一種取代二芳基煙酰胺類衍生物及其制備方法與制藥用途，屬于醫藥技術領域。

背景技術

人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是造成艾滋病(AIDS)的主要病原體。自1981年發現以來，艾滋病已成為危害人類生命健康的重大傳染性疾病。雖然目前高效抗逆轉錄療法(HAART)的實施是抗艾滋病治療的一項重大突破，但是由于耐藥性的出現及長期服藥的毒性問題極大地限制了該療法的應用，新型抗艾滋病藥物的研發刻不容緩。逆轉錄酶(RT)在病毒整個生命周期中起著關鍵作用，靶向于HIV-1RT非底物結合位點的非核苷類抑制劑(NNRTI)具有高效、低毒的優點，成為HAART療法的重要組成部分。但是由于NNRTIs結合位點的氨基酸易發生突變，導致耐藥毒株的產生及蔓延，使該類藥物迅速喪失臨床效價。因此研發新型、高效抗耐藥的NNRTIs是目前抗艾滋病藥物研究的重要方向。

在幾十類具有不同結構骨架的NNRTIs中，二芳基嘧啶類(DAPYs)衍生物是一類高效、高選擇性、抗耐藥性較好的新型NNRTIs。迄今為止已經有兩個此類化合物依曲韋林(Etravirine)和利匹韋林(Rilpivirine)成功上市，是新一代NNRTIs的典型代表。然而，隨著長期給藥，針對此類化合物的抗耐藥毒株也不斷出現，特別是具有E138K突變的病毒株。在使用含有最近上市的NNRTI利匹韋林的治療方案失效的病人中，它的出現頻率最高；在使用另一個此類藥物依曲韋林的病人中，E138K也是出現最早的耐藥株；并且，含有此突變的病毒對于第一代NNRTI，如奈韋拉平和依法韋侖等藥物也具有廣泛的耐藥性。另一方面，由于不佳的藥物代謝動力學性質和用藥所產生的副作用，也限制了二芳基嘧啶類非核苷類逆轉錄酶抑制劑的臨床應用。因此，以DAPYs類化合物為先導，進行廣泛的結構修飾，對發現高效廣譜、生物利用度好且具有自主知識產權的新型抗HIV藥物具有重要意義。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供了一種取代二芳基煙酰胺類衍生物，本發明還提供該類衍生物的制備方法和應用。

本發明的技術方案如下：

1、取代二芳基煙酰胺類衍生物

一種取代二芳基煙酰胺類衍生物，具有通式Ⅰ所示的結構：

其中，

R₁、R₄各自獨立為：H、(C_1-4)烷基、(C_3-7)環烷基、(C_2-4)鏈烯基、鹵素、CF₃、OCF₃、OR¹、NO₂、CN、CH＝CHCN、CH₂CH₂CN、SO₂NR¹R²、C(O)NR¹R²或NR¹R²，其中R¹和R²各自獨立是H或(C_1-2)烷基；

R₂、R₃各自獨立為：H、(C_1-4)烷基、鹵素、CF₃、OCF₃、OR¹、NO₂、CN或NR¹R²，其中R¹和R²各自獨立是H或(C_1-2)烷基；

Y為O、NH或S；

X₁、X₂、X₃各自獨立地為N或CH；

W為Ar或Z；