[發(fā)明專利]一種取代二芳基煙酰胺類衍生物及其制備方法與應用在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710199178.7 | 申請日: | 2017-03-29 |
| 公開(公告)號: | CN106967047A | 公開(公告)日: | 2017-07-21 |
| 發(fā)明(設計)人: | 劉新泳;田野;劉照強;展鵬 | 申請(專利權(quán))人: | 山東大學 |
| 主分類號: | C07D401/12 | 分類號: | C07D401/12;A61K31/5377;A61K31/4439;A61P31/18 |
| 代理公司: | 濟南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司37219 | 代理人: | 陳桂玲 |
| 地址: | 250012 *** | 國省代碼: | 山東;37 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關(guān)鍵詞: | 一種 取代 二芳基煙酰胺類 衍生物 及其 制備 方法 應用 | ||
技術(shù)領域
本發(fā)明涉及一種取代二芳基煙酰胺類衍生物及其制備方法與制藥用途,屬于醫(yī)藥技術(shù)領域。
背景技術(shù)
人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是造成艾滋病(AIDS)的主要病原體。自1981年發(fā)現(xiàn)以來,艾滋病已成為危害人類生命健康的重大傳染性疾病。雖然目前高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法(HAART)的實施是抗艾滋病治療的一項重大突破,但是由于耐藥性的出現(xiàn)及長期服藥的毒性問題極大地限制了該療法的應用,新型抗艾滋病藥物的研發(fā)刻不容緩。逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)在病毒整個生命周期中起著關(guān)鍵作用,靶向于HIV-1RT非底物結(jié)合位點的非核苷類抑制劑(NNRTI)具有高效、低毒的優(yōu)點,成為HAART療法的重要組成部分。但是由于NNRTIs結(jié)合位點的氨基酸易發(fā)生突變,導致耐藥毒株的產(chǎn)生及蔓延,使該類藥物迅速喪失臨床效價。因此研發(fā)新型、高效抗耐藥的NNRTIs是目前抗艾滋病藥物研究的重要方向。
在幾十類具有不同結(jié)構(gòu)骨架的NNRTIs中,二芳基嘧啶類(DAPYs)衍生物是一類高效、高選擇性、抗耐藥性較好的新型NNRTIs。迄今為止已經(jīng)有兩個此類化合物依曲韋林(Etravirine)和利匹韋林(Rilpivirine)成功上市,是新一代NNRTIs的典型代表。然而,隨著長期給藥,針對此類化合物的抗耐藥毒株也不斷出現(xiàn),特別是具有E138K突變的病毒株。在使用含有最近上市的NNRTI利匹韋林的治療方案失效的病人中,它的出現(xiàn)頻率最高;在使用另一個此類藥物依曲韋林的病人中,E138K也是出現(xiàn)最早的耐藥株;并且,含有此突變的病毒對于第一代NNRTI,如奈韋拉平和依法韋侖等藥物也具有廣泛的耐藥性。另一方面,由于不佳的藥物代謝動力學性質(zhì)和用藥所產(chǎn)生的副作用,也限制了二芳基嘧啶類非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的臨床應用。因此,以DAPYs類化合物為先導,進行廣泛的結(jié)構(gòu)修飾,對發(fā)現(xiàn)高效廣譜、生物利用度好且具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型抗HIV藥物具有重要意義。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足,提供了一種取代二芳基煙酰胺類衍生物,本發(fā)明還提供該類衍生物的制備方法和應用。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
1、取代二芳基煙酰胺類衍生物
一種取代二芳基煙酰胺類衍生物,具有通式Ⅰ所示的結(jié)構(gòu):
其中,
R1、R4各自獨立為:H、(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-4)鏈烯基、鹵素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN、CH=CHCN、CH2CH2CN、SO2NR1R2、C(O)NR1R2或NR1R2,其中R1和R2各自獨立是H或(C1-2)烷基;
R2、R3各自獨立為:H、(C1-4)烷基、鹵素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN或NR1R2,其中R1和R2各自獨立是H或(C1-2)烷基;
Y為O、NH或S;
X1、X2、X3各自獨立地為N或CH;
W為Ar或Z;
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