[發(fā)明專利]一種二芳基噻吩并嘧啶類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710198649.2
• 申請(qǐng)日: 2017-03-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106866699B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉新泳;康東偉;展鵬;武高禪;霍志鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04;A61K31/519;A61P31/18
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發(fā)明涉及一種二芳基噻吩并嘧啶類HIV?1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。所述化合物具有式I的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還涉及含有式I結(jié)構(gòu)化合物的藥物組合物。本發(fā)明還提供上述化合物以及含有一個(gè)或多個(gè)此類化合物的組合物在制備治療和預(yù)防人免疫缺陷病毒(HIV)藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種二芳基噻吩并嘧啶類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)目前已經(jīng)成為危害人類生命健康的重大傳染性疾病，其主要病原體是人免疫缺陷病毒1型(Human Immunodeficiency Virus Type 1,HIV-1)。盡管高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法(Highly Active AntiretroviralTherapy,HAART)的實(shí)施顯著的改善了艾滋病患者的生存質(zhì)量，但是耐藥問(wèn)題、藥物毒副作用以及長(zhǎng)期服用藥物的費(fèi)用等問(wèn)題，迫使研究者研發(fā)高效低毒的新型HIV-1抑制劑。HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)具有高效低毒、特異性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，是HAART療法的重要組成部分，但該類藥物易產(chǎn)生耐藥性的缺陷使該類藥物迅速喪失臨床效價(jià)。

二芳基嘧啶(diarylpyrimidine,DAPY)類是一類典型的HIV-1NNRTIs，具有較強(qiáng)的抗HIV活性，對(duì)臨床常見(jiàn)耐藥突變株也有很好的抑制作用。但由于其自身較低的水溶性和較差的透膜性導(dǎo)致其生物利用度低、口服劑量大，進(jìn)而引起毒副作用和交叉耐藥等問(wèn)題。例如，依曲韋林(Etravirine)需要每日多次給藥，且伴隨著嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏反應(yīng)。利匹韋林(Rilpivirne)藥代性質(zhì)有所提高，但仍存在抑郁、失眠、急性呼吸窘迫綜合征、頭痛及皮疹等毒副作用，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。因此，將該類化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步修飾，對(duì)發(fā)現(xiàn)廣譜高效、生物利用度好且具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型抗HIV藥物具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種二芳基噻吩并嘧啶類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及其制備方法，本發(fā)明還提供上述化合物作為HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的活性篩選結(jié)果及其應(yīng)用。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

1.二芳基噻吩并嘧啶類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

一種二芳基噻吩并嘧啶類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，具有通式I所示的結(jié)構(gòu)：

其中，虛線代表A與B之間為雙鍵、B與D之間為雙鍵、A與B之間為單鍵或者B與D之間為單鍵之中的一種；

A為：S或者C(U)；

B為：S或者C(V)；

D為：S或者C(W)；

并且A，B和D有且只有一個(gè)為S；

其中U，V和W各自為獨(dú)立的為：H，鹵素，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₂-C₆烯基，C₃-C₆環(huán)烷基，O C₃-C₆環(huán)烷基，苯基，芐基，三氟甲基，氨基，羥基，各種取代的六元雜環(huán)、各種取代的五元雜環(huán)；

X₁，X₂，X₃，X₄為：C或者N，且至少有一個(gè)為N；

Y為：O，NH或者S之中的一種；